孙剑  南方医科大学附属南方医院

　　应答欠佳的定义

　　关于应答欠佳的定义，尤其是对于IFN治疗患者应答欠佳的定义，尚未达成共识。根据2012年APASL指南，对于核苷（酸）类似物（NA）治疗的患者，应答欠佳的定义为坚持用药的患者在口服抗病毒治疗24周时，仍然可以检出血清HBV DNA；而同年的EASL指南则指出，部分病毒学应答的定义为依从性良好的患者在治疗至少6个月后，虽然HBV DNA下降>1 log IU/mL，但仍然可以检出。

　　应答欠佳者的转归

　　长期治疗中，对NA治疗应答欠佳的患者具有高耐药风险。基于我们新发表的研究表明，应用拉米夫定或替比夫定治疗24周时HBV DNA> 300 copies/mL的患者，如果继续单药治疗，其第1、2年后的耐药率分别达37.8%和65.3%。相反，对于24周或48周可检出HBV DNA的患者，如果换用包括恩替卡韦和替诺福韦等高基因屏障药物，其长期治疗的耐药率仍然极低。

　　应答欠佳者的管理

　　我们已完成的两项随机对照研究（Sun J, et al. Hepatology 2014; Liang XE, et al. J Gastroen Hepatol 2014）表明，对应用替比夫定或拉米夫定应答欠佳（定义为24周时HBV DNA>1000 copies/mL）的患者，加用阿德福韦酯可以获益。第104周时，44.3%的患者获得病毒学应答，只有6.2%发生基因型耐药。相反，如果继续应用拉米夫定单药治疗，病毒学应答率为21.2%，基因型耐药率高达72.9%。

　　对于替比夫定应答欠佳者（定义为24周时HBV DNA>300 copies/mL），加用阿德福韦酯可使患者获益。第104周时，71.1%的患者获得病毒学应答，仅0.5%发生基因型耐药。比较而言，如果维持替比夫定单药治，仅有46.6%获得病毒学应答，基因型耐药率为37.8%。

　　综上所述，对于应用替比夫定或拉米夫定治疗24周时病毒学应答欠佳者，我们建议调整治疗策略，加用阿德福韦酯可增强抗病毒效力，且耐药率低，不增加副作用。此外，采用其他策略包括转变为恩替卡韦或同时应用替诺福韦强化治疗，也可使患者获益。