在2016年1月11~12日召开的第9届巴黎肝炎会议（Paris Hepatitis Conference，PHC）上，法国里尔Philippe Mathurin教授和希腊雅典大学医学院Georgios Papatheodoridis教授分别通过精彩的慢性乙型肝炎（CHB）病例诊治介绍及讨论，分享了关于HBeAg阳/阴性CHB的一线治疗策略。现将内容整理成文，以飨读者。

 

HBeAg阳性CHB的一线治疗：干扰素or核苷（酸）类似物？

 

法国里尔Claude Huriez 医院Philippe Mathurin教授

 

　　病例分享

 

　　现病史：一男性患者，58岁，银行职员，于1989年服兵役期间检出HBsAg阳性，未予特殊治疗，未定期复查。无烟酒嗜好，无其他病史。

 

　　实验室检查：体质指数（BMI）：28 kg/m² ，白细胞计数：9200/mL，血红蛋白：145 g/L，血小板计数：295000/mL，INR：1.0，血清肌酐：0.8 mg/dL，血糖：90 mg/mL，胆红素：3.0 mg/dL，白蛋白：30 g/L，AST：100 IU/L，AST：120 IU/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）：70 IU/L[正常值上限（ULN）：55 IU/L]，碱性磷酸酶（ALP）：157 IU/L（ULN：240 IU/L），甲胎蛋白、铁蛋白和血清铁均在正常范围内。HBsAg阳性，HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA：750000 IU/mL，抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均为阴性。

 

　　影像学检查：腹部超声正常，瞬时弹性成像检测肝硬度值：9.0 kPa，Fibrotest：0.56。

 

　　肝组织活检：A2F2。

 

　　对该例患者建议如何治疗：①应用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗48周？②应用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）治疗？③应用PEG-IFN + ETV或TDF联合治疗？④应用拉米夫定（LAM）治疗？⑤不予治疗？

 

　　讨论

 

　　CHB的一线治疗药物包括PEG-IFN和ETV/TDF

 

　　临床研究表明，HBeAg阳性患者应用ETV或TDF治疗1年时，HBeAg血清学转换率分别为22%和21%，DNA检测不出率分别为67%和74%，ALT复常率分别为68%和69%。随着长期治疗，疗效进一步提高，ETV治疗5年时的HBV DNA检测不出率为94%，TDF治疗2年时的HBV DNA检测不出率为80%，应用ETV治疗5年和TDF治疗2年时的耐药率分别为0.7%和0。HBeAg血清学转换率逐年升高，发生HBeAg血清学转换后，部分患者可发生HBsAg血清学转换。长期治疗后，患者的肝纤维化消退，广泛纤维化或早期肝硬化可以逆转，应用TDF治疗5年时，96%患者的纤维化分期改善或保持稳定。

 

　　一项研究对CHB患者应用ETV单药治疗对比ETV+TDF联合治疗的疗效进行比较，结果表明，HBeAg阳性患者应用ETV单药治疗对比ETV + TDF联合治疗48周时的HBV DNA检测不出率分别为61.1%和74.6%，96周时分别为69.8%和80.4%（P值均<0.05），而HBeAg阴性患者应用ETV单药治疗对比ETV+TDF联合治疗，48周或96周时的HBV DNA检测不出率差异无统计学意义。

 

　　年龄、ALT水平和DNA水平是PEG-IFN应答的预测因素。基线时ALT>2 × ULN患者的HBeAg血清学转换率达到40%。一项研究表明，应用PEG-IFN ± LAM治疗48周，基线时ALT水平≤2×、2~5×和>5× ULN患者的HBeAg血清学转换率分别为25%、28%和39%，基线时HBV DNA水平<9 log、9~10 log和>10 log IU/mL患者的HBeAg血清学转换率分别为45%、28%和19%。此外，HBV基因型和IL28B基因型也可预测PEG-IFN的疗效。基因A型HBV感染患者的应答率最高，而基因D型的应答率最低；IL28B C/C基因型患者的应答率显著高于C/T、T/T基因型。应用HBV DNA和HBeAg水平也可以预测PEG-IFN治疗治疗12周时的HBeAg血清学转换。HBV DNA水平<3 log、3~5 log、5~7 log和>7 log IU/mL者的HBeAg血清学转换率分别为64%、49%、29%和21%，HBeAg水平≤10、10~100和>100 PE IU/ML者的HBeAg血清学转换率分别为52%、20%和4%。

 

　　基线时HBV DNA<2×10⁸ IU/mL、ALT>2~5 ×ULN、Metavir≥A2、基因A/B型是PEG-IFN治疗发生HBeAg血清学转换的有利因素，治疗12周时，如果HBV DNA>20000 IU/mL、HBsAg>20000 IU/mL或无下降，或者24周时HBeAg>100 IU/mL，则应考虑停药。

 

　　目前，据估计，欧洲CHB患者应用ETV/TDF或PEG IFN的比例分别为70%~90%和10%~30%。具体谈到报告中的病例，Mathurin教授建议选择应用ETV/TDF治疗。

 

HBeAg阴性CHB的临床难题

 

希腊雅典大学医学院Georgios Papatheodoridis教授

 

　　病例分享1

 

　　现病史：男性患者，47岁，无症状，3个月前献血时检出HBsAg阳性，ALT：35 IU/L，AST：22 IU/L，空腹血糖和凝血酶原时间（PT）均正常，HBeAg阴性，抗-HBe阳性，抗-HCV阴性，抗-HIV阴性。无其他病史，无肝病家族史，无烟酒嗜好。体格检查无阳性体征。

 

　　实验室检查：BMI：28.7 kg/m² ，第1个月时复查，ALT：62 IU/L，AST：42 IU/L，HBV DNA：1800 IU/mL，肝硬度值：7.2 kPa，第2-6个月，三次复查ALT水平分别为68、98和54 IU/L，自身抗体阴性，铁蛋白：150 μg/L，HBV DNA：980 IU/mL，HBsAg：320 IU/mL。

 

　　影像学检查：腹部超声正常。肝硬度值：7.2 kPa。

 

　　如何考虑患者的管理：①诊断为非活动性HBV携带者？②诊断为HBeAg阴性CHB？③需要抗HBV治疗？④需要肝活检？

 

　　讨论

 

　　对患者进行肝活检，组织学诊断为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），伴轻度纤维化。Papatheodoridis教授强调：慢性HBV感染者肝损伤的原因并不一定是HBV。

 

　　病例分享2

 

　　现病史：男性患者，30岁，无症状，于2008年9月就诊，3年前献血时检出HBsAg阳性。期间复查3次ALT和AST水平均在正常范围内（分别为32-38 IU/L和12-26 IU/L），空腹血糖和PT均正常，HBeAg阴性，抗-HBe阳性，抗-HCV、抗-HDV、抗-HIV均为阴性。无其他病史，无肝病家族史，偶尔少量饮酒（<15 g/d），吸烟史：20支香烟/d×14年。BMI：23.5 kg/m² ，体格检查和腹部超声检查正常。

 

　　实验室检查：2008年10月复查，ALT：42 IU/L，AST：32 IU/L，HBV DNA：2800 IU/mL。2008年11月~2009年3月复查3次ALT水平分别为36、48和40 IU/L，HBV DNA：4200 IU/mL，HBsAg：3400 IU/mL。

 

　　影像学检查：腹部超声正常。肝硬度值：7.0 kPa。

 

　　患者诊断为HBeAg阴性CHB，HBsAg>1000 IU/mL，HBV DNA：2000~20000 IU/mL，ALT正常-轻度升高（<1.2× ULN），肝硬度值：7.0 kPa，患者不愿接受肝活检。如何对患者进行管理？

 

　　治疗及讨论

 

　　研究表明，在非活动性HBV携带者中，HBV DNA >2000 IU/mL且肝硬度值> 6.5 kPa的患者存在中度纤维化（F2~3期）的比例高达50%（P=0.009）。对于基线时ALT正常的HBeAg阴性患者，建议定期复查ALT和HBV DNA水平，如果ALT>ULN和（或）HBV DNA>20000 IU/mL，则建议进行肝活检。此外，基线时HBV DNA≥2000 IU/mL与<2000 IU/mL的非活动性携带者相比，转变至HBeAg阴性CHB的风险更高。

 

　　该患者于2009年4~10月，每3个月进行复查，ALT分别为32 IU/L和145 IU/L，2009年11月复查ALT水平为220 IU/L，2009年10月复查HBV DNA：245000 IU/mL，HBsAg：3800 IU/mL，肝硬度值：10.2 kPa。未进行肝活检，决定开始治疗。对于ALT>2× ULN和HBV DNA>20000 IU/mL的HBeAg阳性或阴性患者，肝活检可以提供有用的信息，但通常不会改变治疗决定。对于无肝活检即开始治疗的患者，应用无创性方法确定或排除肝硬化非常有必要。

 

　　代偿期CHB的一线治疗药物包括PEG-IFN和ETV/TDF。该患者于2009年11月开始应用PEG-IFNα-2a 180 μg/w治疗，耐受性良好，治疗第12周时，ALT：65 IU/L，HBV DNA：650000 IU/mL，HBsAg：2800 IU/mL。研究表明，HBeAg阳性患者应用PEG-IFN治疗时，有利于应答的因素包括HBV DNA较低、ALT水平较高和基因A型对比D型或者B型对比C型，对HBeAg阴性患者应用PEG治疗时获得应答的有利因素尚不明确。PEG-IFN的停药原则为：HBeAg阴性（基因D型）患者应用PEG-IFNα治疗3个月时，HBsAg水平无下降，HBV DNA下降未达到≥2 log IU/mL。

 

　　患者继续应用PEG-IFN治疗，耐受性良好，2010年11月（治疗48周时），ALT：35 IU/L，HBV DNA：1200 IU/mL，HBsAg：1600 IU/mL，患者停用PEG-IFN。2011年1月复查，ALT：95 IU/L，HBV DNA：125000 IU/mL，2011年2月复查，ALT：165 IU/L，HBV DNA：825000 IU/mL，决定再治疗。2011年2月，开始TDF单药治疗。从2011年7月始，ALT水平恢复正常，HBV DNA检测不出，至2016年1月，继续TDF单药治疗，HBsAg：3120 IU/mL。

 

　　对于应用核苷（酸）类似物（NA）长期治疗的患者，需要定期复查HBV DNA水平，应该达到应用PCR方法检测不出HBV DNA（<10~15 IU/mL），以避免耐药，应用ETV或TDF治疗期间，确认患者的治疗依从性和疗效后，可降低HBV DNA的随访频率。并且要监测肾脏安全性，定期监测肌酐清除率和血清磷水平。此外，应用包括性别、年龄和血小板等指标的PAGE-B评分，可以对白人CHB患者ETV/TDF治疗最初5年的HCC风险进行评估，该患者的HCC风险较低。