唐红  严丽波 四川大学华西医院感染性疾病中心



　　对于普通HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，各国家及地区制定的指南中对其抗病毒治疗原则进行了详细的指导，概念已较为清晰、明确；随着抗病毒治疗研究的进展，学者们逐渐将更多的注意力集中在慢性乙型肝炎特殊患者人群。

 

　　慢性乙型肝炎特殊患者人群在临床上包含很多类，主要包括乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者，处于特殊年龄或生理阶段的患者（包括儿童、老年患者与妊娠患者），合并其他疾病的患者（包括需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者，合并肾脏疾病，合并其他病毒感染、合并糖尿病、自身免疫性甲状腺功能异常等）。慢性乙型肝炎特殊患者人群的抗病毒治疗不仅仅是传染科医师面临的问题，而是临床多学科的医师共同面临的难题，很多问题需要多学科联合诊疗、共同解决。

 

　　乙型肝炎肝硬化患者

 

　　目前针对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的指征放宽并简化了抗病毒治疗适应证，只要存在肝硬化的客观依据，无论ALT和HBeAg情况，HBV DNA阳性患者均建议积极抗病毒治疗。这里需要强调的是，对于普通HBV DNA检测阴性的肝硬化患者应尽量完善高精度HBV DNA检测。

 

　　而对于失代偿期肝硬化患者，美国肝病研究学会（AASLD）推荐无论HBV DNA水平如何，无论HBeAg阳性或阴性，合并失代偿期肝硬化的HBsAg阳性成人患者均应接受长期抗病毒治疗，以降低肝脏相关并发症加重的风险。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦酯（TDF）这类强效低耐药的核苷（酸）类似物（NA）进行抗病毒治疗；对于肝硬化患者，需要长期抗病毒治疗。

 

　　乙型肝炎相关肝衰竭患者

 

　　2015年中国慢乙型肝炎防治指南指出“对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NA抗病毒治疗，建议ETV或TDF这类强效低耐药的NA进行抗病毒治疗”。

 

　　这里需要强调以下几点：
　　①抗病毒治疗一定要尽“早”，在肝衰竭的早、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好；晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、肝脏再生能力严重受损，此时抗病毒治疗有时难以改善肝衰竭的结局；

　　②抗病毒方案要“强”，强效低耐药的NA能够快速强效抑制病毒，有效降低肝衰竭患者的HBV DNA水平，尽量保护残余肝细胞，降低病死率，同时要注意监测乳酸酸中毒问题；

　　③抗病毒治疗要“长期”，我国指南将乙型肝炎相关肝衰竭患者的治疗终点提为“HBsAg血清学转换”；

　　④对于HBV DNA检测，有条件患者应行HBV DNA高精度检测，少数HBV相关肝衰竭患者HBV DNA水平不高，普通HBV DNA检测为阴性，但其体内仍有低载量的病毒（高精度HBV DNA检测阳性），亦应及时抗病毒治疗。

 

　　HBV感染相关肝癌患者

 

　　中国超过80%的肝癌患者存在HBV感染，高HBV DNA水平与肝细胞肝癌（HCC）发生和手术后复发相关。对于HBV相关的HCC患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃，因此抗HBV治疗是这类患者肝癌综合治疗中的重要组成部分。较多的研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长HCC患者的无复发生存期及提高总体生存率。有研究显示，HBV相关HCC患者接受ETV治疗较拉米夫定（LAM）治疗3年无病生存率更高。对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NA抗病毒治疗，并优先推荐ETV或TDF治疗。

 

　　HBV感染相关疾病的肝移植患者

 

　　对于HBV感染相关疾病的肝移植患者，总体原则是推荐尽早使用强效低耐药的NA治疗。建议根据移植肝HBV再感染风险采用分层方案，对于移植前患者HBV DNA不可测的低风险患者，可在移植前直接予ETV或TDF治疗，术中无肝期给予HBIG，术后无需使用HBIG；对于移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后主要抗病毒方案为NA联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。用NA治疗的患者需密切监测耐药发生并及时调整治疗方案。HBV相关肝移植患者需要终生应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。

 

　　儿童慢性乙型肝炎患者

 

　　儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不推荐抗病毒治疗。对于肝功能异常者，需谨慎观察一段时间以判断有无自发血清学转换。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。对于儿童慢性乙型肝炎患者在启动抗病毒治疗之前，需全面评估治疗的利益与风险，更需关注的是药物安全性及长期治疗的耐药性问题。

 

　　2015年中国慢乙型肝炎防治指南以及AASLD、WHO指南均更新了儿童用药的年龄限制，2岁以上的儿童能够应用普通IFN、LAM和ETV，12岁以上的儿童还可以选择阿德福韦酯（ADV）和TDF。替比夫定（LdT）及聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）在儿童中的安全性及疗效还需验证。

 

　　妊娠患者

 

　　有生育需求的乙型肝炎患者，若为慢性HBV携带者，可考虑先怀孕；若为慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应证，尽量在孕前应用IFN或NA治疗，以期在孕前6个月完成治疗。对于妊娠期间的肝炎发作的患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗。

 

　　对于妊娠期处于免疫耐受期的慢性HBV携带者，标准的乙型肝炎疫苗联合高效价乙型肝炎免疫球蛋白方案进行HBV母婴传播阻断的失败率仍可达5%~15%，而高病毒载量的孕妇是阻断失败的主要人群。近年来，多项研究显示处于免疫耐受期的慢性HBV携带者孕后期使用LAM、LdT或TDF可减少母婴传播的风险。但仍有以下三个问题需要明确：

 

　　①对于哪部分患者需要孕中后期抗病毒治疗，高病毒载量的界定也就是抗病毒治疗的 HBV DNA阈值问题上，目前各指南意见不完全一致。AASLD、亚太肝脏研究学会（APASL）及欧洲肝脏研究学会（EASL）指南对妊娠患者开始抗病毒治疗的HBV DNA阈值的推荐分别为＞2×105  IU/mL、＞2×106  IU/mL及＞106~7  IU/mL，我国的指南推荐意见是“为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA＞2×106  IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT或LAM”。也有研究显示与HBV DNA＞2×106  IU/mL的人群相比，HBV DNA＞2×107  IU/mL的人群抗病毒治疗母婴阻断失败率并没有增加，因此对于母婴阻断的HBV DNA阈值问题尚需要更多的研究去证实。

 

　　②产后何时停药是这些通过降低病毒载量阻断母婴垂直传播患者面临的另外一个问题，我国指南建议可以产后停药，并加强随访和监测，但对于何时停药指南并未给出明确的指导。产后立即停药或是产后1~3月停药的患者HBV DNA的反弹程度以及肝炎发作的风险是否有差别，这些均需要研究去进一步证实。

 

　　③关于正在服用NA的患者能否进行母乳喂养的问题目前尚无完全统一的观点，虽然有部分专家认为乳汁中NA浓度较低，而羊水中NA的浓度远高于乳汁，因此婴儿从乳汁中的NA比在宫内摄入的少，认为服用NA的母亲可考虑进行母乳喂养。但目前主流的观点认为，因乳汁中能够检测出NA，较长期的摄入对婴儿的安全性尚不确定，故不推荐服用NA的母亲进行母乳喂养。

 

　　应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者

 

　　越来越多研究证实，HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或化疗药物治疗期间或治疗后，20%~50%的患者可发生不同程度的HBV DNA载量升高，重症甚至发生肝衰竭甚至死亡，应用NA抗病毒治疗可预防性治疗并减少HBV再激活。新版指南建议治疗前对将接受的免疫抑制剂的风险进行评估，根据风险高低决定抗病毒治疗方案。

 

　　对于HBsAg阳性患者，无论HBV DNA水平如何，均应给予NA抗病毒治疗。既往观点认为对HBsAg阴性而抗-HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物特别是针对B淋巴细胞或T淋巴细胞单克隆抗体治疗时应密切监测HBV DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。而现在新的观点认为即使患者HBsAg阴性，只要抗-HBc阳性，在应用高风险的B淋巴细胞单克隆抗体等类药物时，应该预防性应用抗病毒药物；甚至部分研究显示，对于抗-HBs阳性及抗-HBc同时阳性的患者在应用B淋巴细胞或T淋巴细胞单克隆抗体治疗时还存在HBV再激活的风险，亦需抗病毒治疗。对于预期疗程较长的患者，推荐的是强效低耐药的ETV或TDF，而不再推荐LAM或ADV。

 

　　总结：

 

　　在慢性乙型肝炎特殊患者人群抗病毒的临床工作中，仍然有一些问题存在很多争议，需要更多的循证医学证据来支持；在临床上妥善处理特殊患者人群抗病毒的问题亦需要多学科的协作。作为感染和肝病专业的医师，我们需要在指南大方向的指导下，依据个体化治疗的原则，“精准”地制定每个慢乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗方案。