编者按：2016年4月14日，第51届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会正式拉开帷幕。在热烈而庄重的开幕式之后，EASL秘书长Laurent Castera教授和大会名誉主席、以色列著名肝病学者Daniel Shouval教授主持了全体大会，6项被评出的肝病领域的杰出研究首次亮相。其中，一项关于多激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib）治疗肝硬化及非肝硬化门静脉高压症的研究引人瞩目（大会摘要号：GS04）。本刊第一时间连线我国著名肝硬化治疗专家、解放军第302医院陈国凤教授，请她对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　由德国波恩大学医学院Frank Erhard Uschner等完成的此项研究通过对实验性大鼠胆管结扎（BDL）和部分门静脉结扎（PPVL）造成肝硬化和肝前性门静脉高压症的动物模型，考察了多激酶抑制剂瑞格非尼对于肝纤维化大鼠血管生成的影响，同时对其在肝前性门静脉高压症大鼠内脏血管高灌注中的作用进行了研究。

 

　　研究者对BDL肝硬化大鼠和PPVL门脉高压症大鼠分别给予瑞格非尼一次给药（15 mg/kg或30 mg/kg）和连续2周给药（30 mg/kg/d）治疗，采用安慰剂进行对照。结果表明，与安慰剂治疗比较，经瑞格非尼治疗的BDL和PPVL大鼠的人工基底膜内皮细胞与外膜细胞迁移减少，内脏血管阻力明显增加。一次性给药和连续2周给药组BDL和PPVL大鼠的门静脉压力均明显降低。一次给药和连续2周给药的肝硬化大鼠肝脏纤维增生明显减少。此外，分析表明瑞格非尼显著治疗降低了BDL和PPVL大鼠肝脏的Ras蛋白和Rho激酶水平，而eNOS表达明显增加。

 

　　此项研究结果表明，多激酶抑制剂瑞格非尼可降低肝硬化患者肝脏基底膜血管生成和降低门静脉压力，为改善肝硬化患者症状提供了新的治疗方法，应该在肝硬化患者中进一步评估。

 

　　瑞格非尼为一种小分子多激酶抑制剂，通过抑制多种膜结合酶及细胞内酶，可抑制肿瘤形成和肿瘤血管生成，并改善肿瘤微环境。瑞格非尼在肿瘤模型大鼠上表现出抗肿瘤血管生成活动的作用，并且抑制肿瘤生长，包括在一些抑制人类结肠癌细胞老鼠模型中表现出抗肿瘤转移活动。2012年，美国FDA批准瑞格非尼用于治疗转移性结肠癌治疗。2013年，瑞格非尼又被批准用于治疗晚期胃肠道间质瘤，而且在原发性肝癌患者中也被用于索拉非尼（sorafenib）经治患者的Ⅱ期临床试验。

 

　　门脉高压症见于肝硬化和门静脉阻塞患者。肝脏基底膜血管生成在肝硬化患者的肝纤维化不断发展、门静脉阻塞患者的内脏高灌注状态中起重要作用。作者受到瑞格非尼作用机理的启发，尝试在BDL肝硬化大鼠和PPVL门静脉高压症大鼠给予瑞格非尼治疗，并初步证实瑞格非尼可以减少BDL肝硬化大鼠和PPVL门静脉高压症大鼠人工基底膜血管生成，肝脏纤维增生明显减少，门静脉压力减轻。展现了瑞格非尼可能对肝硬化及门静脉高压症有效治疗可能性。

 

　　但是，由于篇幅有效，本摘要对于实验动物数量、各种试验数据、用药以后的副作用都没有提及。瑞格非尼在肿瘤治疗中，显示有明显的肝毒性、多器官出血、皮肤毒性、高血压、心肌缺血等多系统的副作用，在临床试验中，其肝毒性及致死性肝衰竭的发生率明显高于安慰剂组。因此，瑞格非尼在治疗肝硬化及门脉高压症患者的有效性及安全性方面均需要审慎研究。

 

　　原文链接：Frank Erhard Uschner, Ivelina Nikolova, Sabine Klein, et al. The Multikinase Inhibitor Regorafenib Improves Portal Hypertension in Presence and Absence of Cirrhosis in Rats. Abstract number: GS04

 

　　专家简介：

　　陈国凤，主任医师、教授、医学博士、博士生导师，解放军第302医院肝硬化诊疗第二中心主任，全军科学技术委员会营养学专委会副主任委员、中国肝炎基金会专家委员会委员、中华医学会肝病学分会肝纤维化学组委员、北京亚太肝病诊疗技术联盟理事、中国研究型医院协会营养医学专业委员会常委。从事传染病临床工作30年，对各型慢性肝病的诊断、鉴别诊断和治疗经验丰富，对肝纤维化、肝硬化的抗纤维化治疗，抗病毒治疗有较深入的研究。以第一作者或通讯作者发表论文48篇，SCI论文６篇。主编专业书籍2部，参编10部，荣获全军医疗成果二等奖1项（第一作者），三等奖４项（第一作者１项，第二作者３项）。