高沿航 吉林大学白求恩第一医院

 

　　酒精性肝病是西方社会较为严重的疾病负担。以英国为例，酒精性肝病的病死率是酒精性相关死亡中的最主要的原因之一。在第51届EASL年会上，最新的数据显示，目前欧洲与饮酒相关的死亡率及酒精性肝病的发生率仍呈不断上升的趋势。重度酒精性肝炎（SAH）的治疗一直以来都是备受关注的主题与领域，目前唯一被推荐使用的治疗药物为糖皮质激素。然而自从1971年以来，全球有众多的临床随机对照试验及meta分析在探讨糖皮质激素使用的问题，至今仍然存在争议。这其中一个重要原因是，40%~50%的重度酒精性肝炎患者使用激素治疗无效，而且增加了重症感染及发生病死的风险。在本次会议中也不乏关于糖皮质激素治疗SAH的最新进展，期待对SAH的临床治疗有所促进。

 

　　循环中微粒与酒精性肝炎的严重程度、激素治疗无应答的早期预测以及无菌性炎症发生的相关性

 

　　微粒（MPs）是细胞应激过程中释放的细胞源性的膜结合囊泡。来自印度新德里肝胆病学院的S.Sukriti等探讨了MPs作为预测激素治疗应答及疾病严重程度的生物标志物的可能性（大会摘要号：PS078）。结果显示，在基线水平，与对糖皮质激素应答良好的SAH患者相比，无应答的SAH患者的循环中造血干细胞（CD34+）、巨噬细胞（CD68+）及肝细胞（ASGPR+）源性MPs呈现更高的水平（P<0.03）。糖皮质激素治疗7天后，无应答组的CD34+及ASGPR+源性MPs仍然呈现较高的水平（P值均<0.05）。肝静脉血的CD34+的MPs程度显著高于外周静脉血（P<0.01）。CD34+的MPs在基线水平直接与MELD及糖皮质激素治疗7天后与Lille评分（P<0.05）相关。SAH中产生的MPs可以通过激活NLRP3及其下游诸如Caspase1及IL-1b等基因参与无菌性炎症的发生。

 

　　在SAH治疗基线，造血干细胞、巨噬细胞及肝细胞源性的MPs在糖皮质激素无应答者中呈现更高水平且与疾病严重程度相关。治疗基线水平的造血干细胞及肝细胞源性的MPs可以对糖皮质激素治疗的无应答做出早期预测。SAH患者的MPs在介导无菌性炎症的发生中发挥了重要作用。

 

　　该研究小组还利用系统生物学方法从转录变异层面对糖皮质激素治疗SAH应答差异的原因进行了探讨（大会摘要号：THU-316）。使用泼尼松龙（40 mg/day）治疗SAH患者28天，收集治疗前后的血液，粪便及肝活检组织。根据治疗7天时Lille’s 评分作为判断是否有治疗应答的标准。对肝组织进行NGS数据分析以及通过HiSeq2500高通量测序平台进行16s微生物DNA检测。

 

　　NGS数据分析显示有1106个基因显著上调（P<0.05），96个基因下调。 糖皮质激素受体（NR3C1）在转录水平呈现多样性，在应答者中为功能性的α形式，在非应答者中主要为β形式。与应答者相比，非应答者的皮质醇基线水平显著升高，提示糖皮质激素的受体可能呈现饱和状态。进一步分析显示，白蛋白和FOS（均被显著下调超过1.5倍，P<0.05）作为关键基因分别调控了157种和214种蛋白与蛋白之间的相互作用。与糖皮质激素受体信号通路相关的基因（BAG1上调，SERPINA6、SERPINA1下调）表达呈现不同趋势（P<0.05）。免疫组织化学染色分析提示，在非应答者中，肝损伤程度加重（P<0.05）；同时，对CK-19的检测，提示在应答组中，肝脏再生潜能更加明显。在非应答者中，BAG1的表达增加，而NR3C1的表达下调。与细菌产物相关的基因显现不同趋势的表达（P<0.05）。粪便微生物分析结果显示，在应答组中，拟杆菌（35%）及硬壁菌（50%）增加（P<0.05）；在非应组中，则为放线菌（22%）及蛋白菌（56%）增加。

 

　　上述结果高度提示了SAH患者激素耐药可能是由于NR3C1转录水平变异导致皮质醇运输及活化基因表达异常。肠道菌群异常可能也是激素治疗无应答的原因之一。

 

　　结语

 

　　中国慢性肝病的构成格局呈现不断变化趋势。随着社会经济生活诸多方面的改变，人们生活方式、饮食习惯的变化，以及与西方接触的不断增加等诸多原因，中国的酒精性肝病人群出现明显上升趋势，越来越引起肝病医生的关注。由于东亚人群乙醛脱氢酶基因缺陷（目前全球涉及人口最多的酶基因缺陷，约占全球人口的8%）的存在，必然使东西方酒精性肝病呈现出不同的特点，仍有众多未知值得我们深入探索。

 

　　原文链接：

　　S. Sukriti, J.S. Maras, S. Sharma, et al. Circulating Microparticles Correlate with Severity of Alcoholic Hepatitis, Predict Early Non-Response to Corticosteroid Therapy and Trigger Sterile Inflammation. Abstract number: PS078

 

　　S.K. Sharma, J.S. Maras, S. Hussain, et al. Systems Level Analysis for Characterization of Genes Responsible for Outcome in Severe Alcoholic Hepatitis Patients on Steroid Therapy. Abstract number: THU-316

 

　　专家简介

　　高沿航，教授、医学博士、硕士研究生导师，吉林大学第一医院肝病科副主任，中华医学会肝病学分会青年委员，《临床肝胆病杂志》编辑部副主任，承担国家自然科学基金青年基金、国家重大传染病专项子课题等，获得吉林省科技进步二等奖2项。2014~2015年，作为访问学者在美国国立卫生研究院从事酒精性肝病免疫学研究。2015年，在美国肝病协会（AASLD）年会上，针对酒精性肝病中乙醛脱氢酶（ALDH2）基因缺陷与T细胞肝炎的相关性研究做会议发言。