——北京大学第一医院王贵强教授访谈

 

　　在第六次病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议上，中华医学会感染病学分会侯任主任委员、北京大学第一医院王贵强教授做专题报告，讲解了乙型肝炎诊断和治疗的难点和热点。会后，《国际肝病》记者特就乙型肝炎诊断的进展和新药前景请教了王教授。

 

　　乙型肝炎诊断新进展

 

　　近年来我国慢性乙型肝炎的诊断取得了很大进展，但仍有很多问题有待解决。在访谈中，王教授列举了两个近来颇受关注的热点：肝纤维化无创诊断和乙型肝炎核心抗原（HBcAg）定量的应用。

 

　　2015年我国新版乙型肝炎诊疗指南中推荐使用APRI和瞬时弹性成像来对肝纤维化进行无创诊断和评估。但这些方法的灵敏度和特异性还需要进一步改进。以瞬时弹性成像为例，该方法近年来进展很快，已经开始广泛应用于慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎等肝病患者的肝纤维化评估，特别是在抗病毒治疗适应证的选择上发挥了很大作用，但其准确性也受到一些因素如转氨酶升高、黄疸等的影响。因此需要对其进行优化，如将转氨酶水平加权到其cut-off值中。王教授介绍，他们目前正在开展国家重大专项课题，针对乙型肝炎人群的肝纤维化无创诊断进行改进，力图寻找到简单易行并具有高灵敏度和特异性的方案以供临床使用。

 

　　另一方面，近来有研究提示了HBcAg定量在反映肝组织学损伤方面的意义和应用价值。抗病毒治疗适应证的把握是困扰临床的难题之一。转氨酶升高是目前常用的判断指标，被用于反映肝脏的炎症坏死，并间接反映机体的抗病毒免疫活化。但一些进展较慢、损伤较轻的患者可能表现为ALT正常。如何确定这类人群并给予及时的治疗是当前的一个瓶颈。而研究显示，HBcAg定量与ALT水平的关系十分密切。特别是在ALT水平正常或低水平的患者中，HBcAg定量能够反映肝脏的炎症坏死和免疫活化水平。王教授认为，HBcAg定量在ALT水平正常的患者中可能具有更大的意义，值得进一步开展研究，有助于纳入更多需要治疗的患者。我国学者围绕这一课题已经进行了大量工作，更深入的研究也正在开展。

 

　　乙型肝炎新药前景展望

 

　　鉴于当前可用抗HBV药物的局限性——难以清除cccDNA，不易达到临床治愈，慢性乙型肝炎的治疗新药开发还有很大空间，因而近年来也有多种类型的新药研究见诸报端。王教授分析了其中几类他认为最具前景的药物。

 

　　①针对病毒进入肝细胞环节的药物，如入胞抑制剂，其II期试验展示出了很好的前景，能快速抑制病毒复制、降低HBsAg水平等。

 

　　②HBsAg抑制剂。由于HBsAg对机体抗HBV的特异性免疫应答有抑制作用，这类抑制HBsAg的药物能抑制HBsAg的合成，有助于恢复和改善机体的特异性抗病毒免疫应答。

 

　　③TLR-7激动剂。该药物在黑猩猩中的动物实验得到了非常令人满意的效果，能有效活化机体免疫应答，实验动物出现病毒下降和转氨酶升高。

 

　　④治疗性疫苗。古巴已经有一种治疗性疫苗上市，在亚太地区、澳大利亚、新西兰等地也将陆续开展临床试验。该疫苗为表面抗原和核心抗原的混合物，通过鼻腔接种或皮下接种给药，以提高机体针对表面抗原和核心抗原特异性免疫应答。初步研究显示接种疫苗后，HBeAg阳性和阴性患者都出现了转氨酶升高的现象，意味体内免疫反应有所活化，可能具有一定前景。不过相关研究所纳入的样本数较小，其疗效和安全性还需进一步证明。该治疗性疫苗在中国人群中的临床试验也在筹备中，有望不日启动。

 

　　不过这些新药要进入我国临床还为时尚早，在我国的临床试验尚未真正启动。目前正在我国开展上市前注册研究的药物为马来酸替诺福韦艾拉酚胺（TAF）。该药也是替诺福韦的前药，相比当前应用的富马酸替诺福韦二甲酸酯，其优势在于降低了肝脏首过效应，应用剂量显著降低（1/10~1/3），从而降低其副作用，但在疗效上可能不会有明显提升。

 

　　最后王教授对当前提出的干扰素序贯或联合核苷（酸）类似物的策略进行了点评，他表示这种策略是由我国学者率先提出，得到了国际上的专业认可。初步看来，该策略能够提高部分患者的HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率，是在向乙型肝炎临床治愈的道路上迈出的一大步，具有应用前景。不过该策略存在费用增加、副作用风险等问题，只对部分人群有效，因此临床需要进行进一步挖掘，以在策略应用前寻找到应答效果好的最适合的患者，并对方案进行优化，提高其应答率。