洪国祜  毛青     第三军医大学西南医院全军感染病研究所

 

　　丙型肝炎病毒（HCV）共有7个基因型，分为数十种不同的基因亚型。其中，1b、2a、2b、3a、3b和6a为我国最主要的6个HCV流行亚型。不同的HCV基因亚型病毒在其生活史及生物学特性上存在明显不同，各基因亚型感染的丙型肝炎患者在疾病的进展和预后转归等方面存在差异。

 

　　世界各地的研究均已证实，随着时间的进展，HCV基因亚型等分布模式存在动态变化的情况，我们以往的研究也证实，在中国境内的某些地区，近十余年来HCV主要基因亚型的分布情况存在变化。探查我国不同时间阶段HCV主要基因亚型的分布规律有利于进一步认知HCV在我国的分布规律；了解目前我国HCV基因亚型模式可以有效地指导医疗资源配置；进一步对我国主要的HCV基因亚型分布模式进行预测，则是指导未来丙型肝炎管控策略制定的基础。

 

　　影响HCV基因亚型病毒模式的主要因素

 

　　目前已公认的影响HCV各基因亚型病毒分布模式的主要因素为：

 

　　①地源因素。我国境内不同地区HCV主要流行的基因亚型存在明显差异，汇总国内目前已有的研究数据，中国北部及东北部地区以1b、2a亚型感染人群为主，而西北部3型（含3a、3b）感染人群所占份额相对较高，西南部及东南部地区6a亚型感染患者所占人数明显高于其他地区。

 

　　②感染人群高危因素。在全国范围内，不同感染高危途径人群中HCV基因亚型分布存在一定规律，在非法采血人群及血液制品使用人群中，1b、2a为主要的致病亚型；而在静脉药瘾人群中，3a、3b及6a感染患者份额明显较高。

 

　　与其他传染性疾病一样，分析影响HCV播散的主要因素需要注意传染源的流动、传播途径的管控等因素。具体到我国，HCV各基因亚型分布同样受到某些历史事件的影响。20世纪90年代之前，由于HCV未能被人类认知，估计为HCV无管控播散的“黄金时期”，主要的历史事件至少包括：①20世纪70年代开始的“金三角”及“金新月”地区毒品向中国的流入：随毒品流入，相应地区的主要HCV流行病毒株传入我国的机会大幅提升，“金三角”及“金新月”3型及6a亚型高发区，随毒品流入相应的基因亚型病毒株传入速率将明显高于其他亚型；②20世纪70年代末期至80年初期出现的非法采血行为也提高了某些特定病毒株系的传播机会，因我国的非法采血高发地区主要位于北部及中部地区，该地区中主要流行的1b及2a亚型病毒株传播的范围得到大幅提升。

 

　　20世纪90年代以后，由于我国政府及卫生部门开始对HCV进行管控，HCV的传播受到一定的遏制，HCV抗体检测技术的成熟及献血法规的健全有效遏制了一般人群中HCV病毒的传播，在管控1b、2a等以血液制品运用为主要传播途径的病毒株系中遏制作用尤为明显。至2000年左右，我国政府主导，开始对吸毒人群进行哨点监测，3型和6型病毒株的传播途径受到一定控制，但是由于静脉药瘾人群依从性较差等原因，可以估计在初期其遏制作用发挥较弱。

 

　　我国HCV基因亚型分布模式的变迁

 

　　我国既往数十年间HCV基因亚型分布的模式已无法追溯，现有的研究数据仅能追溯到1992年左右。早期的分子流行病学调查显示，在我国境内的大部分地区，1b及2a亚型感染者占丙型肝炎患者的绝大多数，但由于对HCV基因多态性的认知不足及技术方法限制，早期中国的HCV分子流行病学调查结果可信度较低。

 

　　为进一步预测未来HCV基因亚型在中国境内的分布特征，我们选取西南医院2008年至2015年间就诊的丙型肝炎患者血清标本，采用数理方法和生物信息学方法对我国西南地区（包含贵州、四川、重庆）HCV主要基因亚型病毒株的播散规律进行了分析。中国西南地区1900余例患者中98.11%为1b、2a、3a、3b、6a亚型感染，再以1998年贵州的调查结果作为历史对照，我们以曲线拟合的方式描述了中国西南地区主要HCV基因亚型分布份额随时间流逝的最近似函数关系。结果显示，1b亚型感染患者百分比呈现明显的下降趋势，而3a、3b、6a亚型分布比率呈现明显上升趋势，十余年后3型及6a亚型患者所占份额可能高于1b亚型患者，而在未来的数年至数十年间，这种变化趋势将逐渐减缓。

 

　　采用Bayesian方法对1b、2a、3a、3b、6a亚型病毒株的播散范围进行估计，我们也证实了西南地区HCV各主要亚型病毒株播散的高速增长期主要出现在20世纪60年代至90年代之间，从时间上契合HCV无管控播散的“黄金时期”，且3a、3b、6a亚型的高速播散期早于1b、2a。20世纪90年代以后，1b、2a、3a、3b、6a亚型病毒株的播散出现线性的稳定增长。同期中国疾控中心流行病学调查数据也证实，在相应阶段，我国境内HCV感染率呈现稳定上升趋势，Bayesian方法拟合出的数据能较真实地反映HCV感染在我国境内的增长情况。我们以Bayesian方法拟合出2008年至2015年间HCV各基因亚型播散的百分比，并对照比较了此前得出的曲线拟合结果，可以认为，西南地区2a、3a亚型拟合曲线与Bayesian播散范围估计结果服从度好，1b、3b亚型至少在未来的一定阶段中两个拟合关系间服从度尚可。

 

　　Bayesian结果所拟合出的20世纪90年代HCV各基因亚型分布比率与早期中国分子流行病学调查结果差异明显，需进一步验证Bayesian曲线结果及其结果对我国数据分析的指导意义。我们以3a亚型为例，以NCBI公布的邻近地区3a亚型序列为外源参考，进一步对3a亚型病毒株在各地间的传播进行了溯源分析，其结果提示： 3a病毒株起源于“金新月”地区，20世纪40年代以前均在中国境外传播，50年代至70年代之间由境外分2条主要途径向中国境内传播，90年代开始以某些地区为主出现境内的广泛播散；其结果可以解释Bayesian方法估计的西南3a亚型病毒株在既往的增长模式。综合Bayesian及溯源分析结果，有理由相信采用生物信息学分析得到的HCV病毒株播散模式可以较好重现并预测局部地区HCV分布模式；由于溯源分析证实西南地区的HCV病毒株与境内绝大多数地区的病毒株存在密切的亲缘关系，我们推断，西南地区的研究结果可以在一定程度上指导全国范围的分析。