同济医院感染病研究所 胡丹青 王洪武 宁琴

 

　　编者按：“2016年中国医学前沿论坛暨第4届上海国际消化系统疾病会议（SID）”于2016年4月22～24日在上海召开。会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科主任宁琴教授作了题为“Treg，联系肝脏免疫重建和脂质代谢重建的桥梁”的专题演讲。会后，《国际肝病》特别邀请宁教授就相关话题——HBV合并NAFLD的研究进展撰稿，现将内容整理如下。

 

　　目前，我国慢性乙型病毒性肝炎仍然有较高发病率。长期慢性HBV感染且未正规治疗的患者，容易逐渐发展为肝衰竭、肝硬化及肝癌，严重威胁着人类的健康，并给家庭和社会带来沉重的经济压力。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是代谢综合征在肝脏的具体表现。其病理学变化主要表现为肝细胞的脂肪变性。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（non-alcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化、肝细胞癌（HCC）。随着肥胖相关的代谢综合征在世界范围的流行，近些年亚洲国家NAFLD增长迅速、低龄化。在中国发达地区，NAFLD患病率达15%左右。最近，有研究表明，慢性HBV感染合并NAFLD的发病率在27%～51%，并不断增加。

 

　　肝脏是机体重要的代谢兼具免疫器官。NAFLD是代谢综合征（MS）在肝脏的表现，它由无炎症反应的肝细胞内脂肪积聚即单纯性脂肪肝（NAFL）、进展到由肝脏脂肪变、炎症反应、不同程度的肝纤维化的非酒精脂肪性肝炎（NASH），甚至肝硬化及肝癌。在这个疾病发展过程中，涉及到免疫环境的改变，包括NKT细胞、NK细胞、Kupffer细胞、CD4+CD25+Foxp3+T（即Treg细胞）Th17细胞等炎性细胞的浸润与活化、TLRs通路的激活、以及TNFα 、IL-6、IL-1β等细胞因子的释放。而这些免疫细胞及分子的改变及其相互作用，可影响机体对HBV的清除。因此，关于慢性HBV感染合并NAFLD的相互影响，引起了许多学者的关注。

 

　　目前关于NAFLD对HBV的研究结论尚未一致。在动物模型研究中，肝脏脂肪变可降低HBV复制，表现在HBV DNA载量下降，HBsAg和HBeAg水平更低。在临床患者标本研究中，大多数研究认为肝脏脂肪变对慢性HBV感染有保护作用：在NAFLD患者中，HBV表现为复制病毒水平下降，HBsAg清除率升高。那么肝细胞内脂质代谢是如何影响HBV复制？目前机制尚未完全明确，对临床现象的解释有限。研究表明NAFLD中大量的游离脂肪酸通过激活TLR4信号通路，从而介导对HBV复制的抑制。还有研究也认为，NAFLD模型中肠道大量的LPS进入肝脏，从而结合TLR4通过Myd88依赖的信号通路上调IFN-β来抑制HBV的复制。但是，也有研究报道对此持不同结论。一些研究报道，NAFLD对HBV病毒复制和对抗病毒疗效无影响。还有一些研究甚至认为，NAFLD会增加慢性HBV感染者进展到肝硬化和肝癌的风险，并降低患者对恩替卡韦和干扰素治疗的疗效。综上可见，NAFLD对HBV的影响目前仍不明确。为了更好地研究二者的相互作用，需要后期的努力。

 

　　然而关于HBV是否可影响脂质代谢的改变，目前的临床研究大多是现象学观察，而细胞及动物实验对机制的基础性研究与临床观察的现象不尽一致。有研究报道，在体外细胞模型和转基因小鼠中HBX蛋白可导致肝细胞甘油三酯增加，但临床数据并未显示HBV有导致肝细胞脂肪变的作用。还有体外细胞模型中发现HBV能上调胆固醇的合成，增加细胞内胆固醇的水平；同时一项研究也发现HBV可以促进胆固醇的合成和代谢，但此研究主要显示HBV通过NTCP来发挥作用，缺乏单纯肝细胞内HBV的对照研究。

　　总之，HBV对脂质代谢的影响仍未阐明，在该领域的研究，我们任重而道远。

 

　　专家简介：

　　宁琴，教授，主任医师，博士生导师。华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科主任；湖北省医学会感染病分会主任委员。卫生部有特殊贡献中青年专家（2008年）。卫生部“十二五”科技发展计划传染病重大专项项目牵头人（2013年），教育部“长江学者和创新团队发展计划”项目团队带头人（2012～2017年），国家科技部“973 计划”传染病重大专项首席科学家（2007年）。国家杰出青年科学基金获得者（2003年）。