研究设计及思路

 

　　Y型聚乙二醇（PEG）化重组人干扰素α2b作为第一个国产长效干扰素，它在药物结构上有了一定的创新。作为PEG修饰的大分子药物，结构的创新会带来药物在体内分布和代谢上的变化，进而影响到临床疗效和安全性。

 

　　江骥教授首先介绍了在北京协和医院完成的Y型PEG化重组人干扰素α2b Ⅰ期临床试验研究的设计。该试验采用单中心、随机盲法、阳性药对照、单次给药、剂量递增的试验设计，共入选45名健康志愿者为受试者，最初设6个剂量组（45 μg、90 μg、180 μg、270 μg、360 μg、450 μg），实际完成了4个剂量组（45 μg、90 μg、180 μg、270 μg）的研究。每个剂量水平的研究均设置了以标准剂量（180 μg）的长效干扰素α2a为阳性对照。记录每组受试者用药后不良事件、不良反应、重要不良事件、严重不良事件的发生率及其组成，以及单次给药前后部分采血点进行血液学检查、尿液分析、血生化检查、ECG检查、凝血功能检测和生命体征。

 

安全性与耐受性

 

　　研究结果表明，所有受试者除1例不良事件（牙周炎）评估与药物无关，其余出现的不良事件均被研究者判为药物相关的不良反应（96.8%，30/31）。临床不良反应程度以轻、中度为主，各剂量组未见剂量限制性毒性。

 

　　干扰素的固有不良反应是Y型PEG化重组人干扰素α2b的最常见的不良反应，包括发热引发的全身症状和口腔炎、恶心呕吐等消化道反应及外周血中性粒细胞下降。

 

　　试验组270 μg组5例（5/9）出现≥II度不良反应，包括3例出现II度中性粒细胞或淋巴细胞降低，2例出现III度中性粒细胞下降（低于750/mL ）。尽管270 μg剂量组未达到方案规定的剂量限制性毒性（MTD），但是试验药物的PD指标达到了对照药物标准剂量的PD指标水平，根据试验药物拟用适应证慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的治疗指南要求，试验停止剂量爬坡。因此，将270 μg暂定为试验药物的MTD。

 

药代动力学（PK）和药效动力学（PD）

 

　　PK方面，根据Y型PEG化重组人干扰素α2b 4种不同剂量的血浆浓度达峰时间（T_max ）和消除半衰期（T_1/2 ）结果，提示药物的吸收速率和消除速率并未受给药剂量影响。Y型PEG化重组人干扰素α2b具有较长的半衰期，支持在治疗时以较长的给药间隔给药。

 

　　PD方面，反映的指标包括三个生物标志物：2',5'-寡腺苷酸合成酶（2',5'-OAS）、新喋呤（NPT）和β2-微球蛋白。结果显示，Y型PEG化重组人干扰素α2b在无论哪个剂量水平给药后都产生了应答。值得一提的是，45 μg和90 μg给药剂量的试验药物其疗效即与180 μg的阳性对照相似，而180 μg剂量的试验药物较阳性对照药可能具有更乐观的疗效。

 

　　PK和PD的研究结果提示，虽然Y型PEG化重组人干扰素α2b的机体暴露值明显低于阳性对照，但以2',5'-OAS、新喋呤、β2-微球蛋白为生物标志物的生物活性并不低。

 

研究结果及意义

 

　　最后，江骥教授在总结时表示，Y型PEG化重组人干扰素α2b Ⅰ期试验数据充分验证了药物设计的初衷：选择40 kD PEG修饰，保证血药浓度持久平稳，一周一次给药频率；此外，派格宾作为全球首支Y型40 kD PEG化重组人干扰素α2b，药物设计方面还结合了很多其他方面的优势，包括：

 

　　1.Y型PEG修饰，质量稳定性高；

 

　　2.高活性位点选择性修饰，最大限度保留干扰素生物活性；

 

　　3.降低免疫原性，中和抗体产生率低，带来更高治愈机会。