编者按“2016年10月15日，派格宾®（40kD Y型聚乙二醇干扰素α-2b）全国上市会在厦门隆重召开，北京大学医学部庄辉院士、厦门特宝生物工程股份有限公司总经理孙黎高级工程师、中国协和医科大学北京协和医院江骥教授、福建医科大学附属第一医院肝病中心江家骥教授和北京大学第一医院王贵强教授分别作了精彩报告。

　　左起 孙黎 庄辉 杨希忠 王贵强

 

　　肩负使命：我国病毒性肝炎的流行现状及挑战

 

　　庄辉院士指出，我国病毒性肝炎的负担沉重。近十年来，我国病毒性肝炎的年发病数为121万~142万，在法定传染病的报告中高居首位。估计目前我国有乙肝携带者约7460万，慢性乙型肝炎（CHB）患者约2800万，慢性丙型肝炎（CHC）患者约885万。

 

　　2016年5月，第69届世界卫生大会正式通过WHO全球消除病毒性肝炎策略，目标为到2030年，消除病毒性肝炎这一严重的公共卫生威胁。目前，我国CHB和CHC的治疗率分别仅为10%和1%，到2030年，治疗率应该达到80%。

 

　　庄院士总结道：当前我们需要通过建立政府统一协调的病毒性肝炎防控机制或工作平台，加快药物审批程序，降低抗肝炎病毒药物的价格，提高治疗的可及性等系列措施，实现消除病毒性肝炎的目标。

 

　　自主研发：我国首个长效干扰素派格宾上市

 

　　厦门特宝生物工程股份有限公司总经理孙黎高级工程师介绍：特宝生物公司的创业初衷是通过科研产业化，创造真正有价值的产品。公司坚持有效、安全、质量可控的临床价值，得到了国家的大力支持。在治疗性重组蛋白质及其修饰长效创新药物研发领域，公司研发团队于2013年入选科技部国家重点领域创新团队。

 

　　派格宾®是特宝生物公司历经14年研发成功的国家生物制品1类新药。孙总表示，作为中国首个上市的长效干扰素，派格宾®的上市打破了国外同类制品的垄断，为我国广大肝病患者提供了高性价比的长效干扰素，将大幅度的降低患者的药物负担，造福广大肝炎患者，带来良好的经济和社会效益。

 

　　派格宾药物设计和Ⅰ期临床试验介绍

 

　　江骥教授介绍，派格宾的创新设计兼顾了药物的半衰期、稳定性、免疫原性和活性：40kD PEG修饰更具药代动力学（PK）优势；Y型PEG具有更高的稳定性，在常温条件下短暂保存，对产品质量无明显影响，方便患者携带和使用；PEG IFNα-2b亚型的免疫原性和中和抗体产生率低于2a亚型，从而带来更高的治愈可能；派格宾®以K134修饰为主（约74%），K134位修饰IFN的生物学活性更高。

 

　　派格宾Ⅰ期临床试验采用单中心、随机、双盲的单剂量爬坡（SAD）方案设计，纳入45例健康受试者，在同一个体进行PK和药效动力学（PD）研究，结果更为准确，为Ⅱ/Ⅲ期临床研究的给药剂量和方案提供科学依据。

 

　　安全性良好：派格宾最常见的不良反应均属于已知的干扰素不良反应类型，包括发热、肌肉酸痛、口腔炎和消化道反应等，以轻、中度为主。尽管派格宾270 μg组未达到方案规定的最大耐受剂量（MTD），但是，PD指标达到阳性对照药PEG IFNα-2a 180 μg标准剂量组的PD指标水平，根据派格宾治疗CHB的适应证和指南推荐意见，试验停止剂量爬坡，将270 μg定为试验药物的MTD。

 

　　PK研究：派格宾的Tmax、T1/2、Cmax和AUC0-t未呈现明显的剂量相关性，可能属于非线性PK过程；在体内的半衰期较长，与PEG IFNα-2a相似，在治疗时可以较长的给药间隔给药。派格宾在45μg至270μg的剂量范围内，机体暴露值（Cmax和AUC0-t）均低于PEG IFNα-2a组，可能与检测方法的特异性有关，也可能由于派格宾与更多的细胞干扰素受体结合，导致其游离浓度降低。

 

　　PD研究：派格宾每个剂量组中，2’,5’-寡腺苷酸合成酶（OAS）、β2-微球蛋白和新喋呤水平均不低于PEG IFNα-2a对照组，但只有新喋呤呈明显的剂量效应关系，随着派格宾给药剂量的增加，机体新喋呤的浓度也相应增加，但派格宾180μg和270 μg剂量组的新喋呤浓度相近，可能是由于诱导效应已达到饱和状态。派格宾45μg和90μg剂量组的新喋呤水平与PEG IFNα-2a 180μg剂量组相似，而派格宾180μg剂量组的新喋呤水平高于PEG IFNα-2a 180μg组，表明派格宾可能较PEG IFNα-2a具有更乐观的疗效。

 

　　中国数据：派格宾治疗中国HBeAg阳性CHB患者研究数据解读

 

　　王贵强教授报告，B0176研究是全球规模最大的PEG IFN治疗CHB注册临床研究，采用非劣效研究设计，在全国48家医疗中心纳入820例HBeAg阳性的CHB患者，以2:1的比例随机分组，应用派格宾（538例）或PEG IFNα-2a（282例）治疗，180μg/w，疗程48周，两组的人口统计学、感染HBV基因型、丙氨酸氨基转移酶（ALT）分布和病毒学定量水平等基线特征差异无统计学意义（P>0.05），主要疗效终点为治疗结束后随访24周时的HBeAg血清学转换率。

 

　　结果表明，派格宾组近1/3的患者获得HBeAg血清学转换，对PP人群[所有完成治疗和随访、研究期内依从性良好（用药次数≥80%）并且并无重大试验方案偏离的受试者人群]的数据分析显示，派格宾组和PEG IFNα-2a组的HBeAg血清学转换率分别为31%和27%，对FAS人群（所有经过随机化并使用一次研究药物的受试者人群）的数据分析显示，派格宾组和PEG IFNα-2a组的HBeAg血清学转换率分别为27%和23%，派格宾组的HBeAg血清学转换率不劣于PEG IFNα-2a组。对治疗过程中FAS人群的乙肝病毒学指标动态变化进行分析，两组的HBV DNA、HBeAg和HBsAg水平变化趋势相似，较基线明显下降。

 

　　两组相比，血小板减少、中性粒细胞减少等血液学不良事件、甲状腺或眼睛等器官相关以及精神病类等各种重要不良事件的发生率均相似（P>0.05）。

 

　　对抗-HBe抗体阳转与HBeAg血清学转换的关系进行探讨表明，任意时间点的抗-HBe抗体阳转与最终的抗-HBe抗体血清学转换高度相关：抗-HBe抗体水平越高，HBeAg血清学转换率越高，治疗12周时达到HBeAb≤0.5 COI者获得高达60%的HBeAg血清学转换率。

 

　　进一步分析表明，病毒载量较低（HBV DNA<2×108IU/mL、HBsAg水平≤20000 IU/mL）、肝组织炎症坏死程度较高（ALT水平为5~10倍正常值上限、肝组织炎症坏死分级为 G2以上）和感染HBV基因A或B型等基线优势的HBeAg阳性CHB患者，可以获得更高的HBeAg血清学转换率。此外，治疗24周时的HBsAg和HBV DNA水平也可以预测治疗应答，达到HBsAg<1500 IU和（或）HBV DNA<20000 IU者的HBeAg血清学转换率高达50%左右。

 

　　各大指南均推荐PEG IFN为CHB的一线治疗方案，B0176研究等相关研究可以为CHB的治疗策略提供更多证据。

 

　　比较研究：派格宾治疗中国CHC患者具有最高成本效益比

 

　　江家骥教授报告，C0158研究是我国样本量最大的PEG IFN治疗CHC的随机对照临床研究，总共770例患者应用派格宾或PEG IFNα-2a+利巴韦林联合治疗，基因2/3型和基因1型HCV感染患者的疗程分别为24周和48周，利巴韦林的剂量分别为800 mg/d和1000~1200 mg/d，应用灵敏的COBAS Taqman HCV Test试剂盒检测，对HCV RNA的检测下限为15 IU/mL，主要疗效终点为停药24周时的持续病毒学应答（SVR）率。

 

　　结果，基因2/3型患者中，派格宾组（158例）和PEG IFNα-2a组（83例）相比，患者年龄、性别、基因型分布、基线病毒载量、体重指数、IL28B基因C/C患者比例及天冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数（APRI）等基线特征均相似，ITT分析显示，派格宾组和PEG IFNα-2a组的SVR率分别为85%和80%，PP分析显示，两组的SVR率分别为88%和85%，两组的快速病毒学应答（RVR）率、早期病毒学应答（EVR）率、SVR率和复发率均无差异（P>0.05）。

 

　　基因1型患者中，和PEG IFNα-2a组（178例）相比，派格宾组（351例）患者在IL28B基因 cc基因型、白蛋白水平和干扰素初治患者比例等基线特征存在劣势（P<0.05）的条件下，仍然获得相似的疗效。ITT分析显示，派格宾组和PEG IFNα-2a组的SVR率分别为70%和74%，PP分析显示，两组的SVR率均为81%，两组的RVR率、EVR率、SVR率和复发率均无差异（P>0.05）。

 

　　两组的不良事件发生率相似，以轻度为主，发热、乏力、头痛、肌痛、体重下降、厌食、头晕、恶心和脱发等一般不良事件以及中性粒细胞和血小板减少、甲状腺功能异常、眼部和精神等重点关注的不良事件均无差异；此外，派格宾免疫原性显著低于PEG IFNα-2a对照药物：派格宾组的中和抗体产生率（0.6%）显著低于PEG IFNα-2a组（P=0.000），而基线中和抗体阳性者对PEG IFN治疗的应答率显著低于抗体阴性者（P=0.000）。

 

　　我国基因1型和2/3型CHC患者应用派格宾治疗，每获得一个调整质量生命年（QALY）所需要的费用分别为8008.98元和4999.77元，治疗成本显著低于应用普通干扰素（分别为16505.99元和6463.87元）或PEG IFNα-2a（分别为9015.14元和5846.34元）的治疗方案，因此，派格宾是我国CHC患者最具成本效益比的治疗选择。