药物性肝损伤（DILI）是指在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物所导致的肝脏损伤，是最常见和严重的药物不良反应，可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡，目前占肝脏疾病领域的比例越来越高。因缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段，因此倍受医药界、制药业、管理部门及公众重视。由于对新药筛选越来越格，除非收益远大于风险，直接肝细胞毒性药物几乎不能通过审批。因此临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应（idiosyncratic reaction）。

 

　　一、国内外研究与合作

 

　　据陈成伟教授介绍，2003年美国创立了DILIN，2004年启动前瞻性研究，2012年发布了Liver网站，2014年ACG出台全球首个IDILI临床指南。近年来，我国肝病学家也在DILI的诊疗规范上做了大量工作，于2003年和2013年相继出版并再版了“中毒与药物性肝病”专著，并于2014年建立了HepaTox网站。2012年10月，中美肝病学家签署了药物性肝病合作协议，旨在分享两国药物性肝病的研究资源，交流培养药物性肝病方向的研究人员及临床医生，促进药物性肝病的研究发展。近年来我国建立了对药物性肝损伤的回顾性研究大数据库，（方案编号 2012ZX09303-001；2015.3.27-12.31）。该研究历经8个月，共有303家医院、373个科室参与，共录入29 687例，数据正在统计中。历时1年2月，严谨、公正、有责任感撰写了国内第1部，国际第2部DILI指南，已在十多个省市进行解读和推广。

 

　　二、DILI研究现况与治疗推荐

 

　　陈教授介绍，目前临床上将DILI分为：①固有型DILI和特异质型DILI；②急性DILI和慢性DILI；③肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI。其中，肝血管损伤型的靶细胞为肝窦、肝小静脉、肝静脉主干和门静脉等内皮细胞，临床类型包括SOS/VOD、紫癜性肝病（PH）、BCS、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓等。这是我国学者据最近研究提出的。

 

　　（一）DILI的治疗原则

 

　　陈教授指出，在进行DILI治疗时，应遵循如下基本原则：①及时停用肝损药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②权衡停药致原发病进展和继续用药致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的抗炎保肝和利胆药物；④ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植

 

　　2013年美国FDA制定了药物临床试验的停药原则：①ALT或AST>8ULN；②ALT或AST >5 ULN持续2周；③ALT或AST >3 ULN并且（TBL>2 ULN或INR >1.5）；④ALT或AST >3 ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（>5%）。应临床对象不同，故仅可供参考。

 

　　对于急、重型DILI（3～4级）患者，可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗。NAC于2004年被FDA批准用于治疗APAP引起的ALF，AASLD关于ALF的指南推荐其用于毒蕈及DILI引起的ALF。美国ALF研究小组历时8年完成的前瞻性对照研究显示，在173例非APAP引起的ALF中，NAC可提高早期无肝移植生存率；2014年ACG的IDILI诊断和处理临床指南也推荐NAC，视病情按50～150 mg/kg/d给药。重症患者如出现肝性脑病和凝血功障碍应考虑肝移植。

 

　　对于轻-中型药肝（1级）患者，糖皮质激素治疗尚缺乏随机对照研究（RCT），目前应限定用于超敏或自身免疫现象强烈的免疫机制介导的DILI，停药后生化指标改善不明显或继续恶化者。陈教授强调：凡拟应用糖皮质激素治疗，应十分谨慎，充分权衡治疗收益和可能的不良反应。此外，异甘草酸镁在注册的RCT研究中可较好地降低急性DILI患者ALT水平，我国CFDA最近批准其增加急性DILI的适应证，可用于治疗ALT明显升高的肝细胞型或混合型DILI。

 

　　对于轻-中型药肝（2级）患者，肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂，炎症相对较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI，可选用熊去氧胆酸（UDCA）；有报道显示，腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗胆汁淤积型有一定效果。需要提醒大家注意的是，以上药物均缺乏严格的随机对照研究数据支持，确切疗效需要前瞻性RCT加以证实。

 

　　（二）草药和膳食补充剂所致肝损伤

 

　　陈教授指出，关于草药和膳食补充剂（HDS）导致肝损伤的报道逐年增多，冰岛最近报道约占16%，美国DLIN注册登记中2011～2012年已增至20%，国内一些科室报道达50%。陈教授认为，特别要重视吡咯双烷生物碱如土三七引起的SOS，何首乌、白藓皮，治疗骨质增生和类风湿性关节炎的中药或中成药引起的肝损也屡见不鲜。

 

　　三、存在问题和努力方向

 

　　陈教授指出，我国DILI领域今后应着力于建立大数据队列并推进与全球的合作、加强基础研究、统一辅助诊断工具，以及保持指南的独立和公正这四方面的工作。其中，基础研究方面可从如下四大方向入手：①药物基因学研究以及对DILI预防的意义；②适应性和固有免疫在DILI发生机制中作用；③氧应激、线粒体损伤在DILI发病机制中的作用；④新的生物标志物的研究（特异，敏感）。

 

　　陈教授特别强调指出，当前，我国提交的临床DILI文献，相关的诊断标准采用非常混乱，使经验无从比较和推广。为此，有必要回顾诊断量表发展历史，统一标准和认识，应与國际和国内保持一致，用RUCAM量表作为因果关系评估和DlLl辅助诊断工具。

 

　　指南的目的是指导医生，服务患者，要严肃，因此要公正和独立，有社会责任感，要有充分循证依据，有权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性，克服浮燥情绪和功利主义，指南和共识制定和写作不应接受独家药企的商业赞助，要规避利益冲突。