编者按：10月21日下午，CSH2016召开期间，“肝纤维化学组专题会议”于雁栖湖国际会展中心大宴会厅C内举行，围绕肝硬化领域的相关热点问题，多位国内知名专家进行了主题报告，包括肝硬化患者凝血功能障碍探讨、特发性非肝硬化性门脉高压症、药物导致的肝血管病变、非酒精性脂肪性肝硬化等。

 

　　首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心丁惠国教授作了题为“肝硬化自发性细菌性腹膜炎：困难与对策”的精彩报告，现整理演讲精粹，内容如下。

 

　　一、流行病学和发病机制

 

　　丁惠国教授介绍，继发感染是肝硬化患者常见的并发症之一，肝硬化患者住院期间继发细菌感染的发生率高达32%～55.3%，其中伴食管胃底静脉曲张出血和Child C级患者的并发感染率分别为45%和67%，而肝衰竭患者几乎100%并发感染。最常见的感染部位为腹腔，无明确腹腔内病变来源（如肠穿孔、肠脓肿等）情况下发生的腹膜炎，即自发性细菌性腹膜炎（SBP）占所有感染的25%～67%，其次为泌尿系感染（15%～20%）、肺部感染（10%～15%）和菌血症（12%）。

 

　　SBP是导致肝硬化患者死亡的主要原因，70年代，SBP患者的病死率高达80%，近年来，SBP患者的1个月和1年病死率仍然分别高达25%和60%，院内SBP患者的30天病死率为58.7%，患者发生肾功能障碍的比例为30%～40%，与预后密切相关。

 

　　肝硬化患者存在严重的免疫功能紊乱，表现为网状内皮系统受损，补体减少和功能受损，细胞吞噬作用受损，门体分流，球蛋白升高/白蛋白降低，中性粒细胞减少以及自身免疫等情况，肠道细菌过度生长，肠道通透性增加，肠道运动减弱，肠粘膜机械屏障破坏，免疫屏障减退，导致肠道微生态屏障破坏，细菌易位，最终导致SBP的发生。

 

　　二、临床表现与诊断

 

　　肝硬化并发SBP的临床表现多种多样，普通型仅为30%～40%，其他类型包括休克型、肝昏迷型、顽固性腹水型和无症状型，致使临床早期诊断困难。根据2012年AASLD和2010年EASL肝硬化腹水管理指南，基于腹水中性粒细胞≥250/μL，并不要求腹水培养阳性，即可作出SBP的诊断。在欧美国家和地区，通过自动血细胞分析仪测定腹水中性粒细胞计数，可以作为可靠的SBP诊断方法，与手动方法测定结果的相关性很高，灵敏度和特异度分别高达94%和100%。

 

　　然而，对SBP的病原菌早期诊断非常困难，腹水细菌培养的阳性率仅为15%～40%。丁惠国教授介绍了对北京佑安医院1996例肝硬化腹水行腹腔穿刺术的住院患者进行的回顾性分析。腹水培养阳性的125例患者包括SBP（腹水中性粒细胞≥250/ul）45例（36%）和细菌性腹水（BA）（腹水中性粒细胞<250/ul）80例（64%），根据有无症状，BA组进一步分为症状型BA（s-BA）59例（74%）和无症状型BA（a-BA）21例（26%）。

 

　　结果显示，SBP患者腹水培养出革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌的比例分别为59.6%、29.8%和10.6%，而s-BA和a-BA患者腹水培养出革兰阳性菌的比例分别为48.3%和50.0%，培养出真菌的比例分别为5.0%和4.5%（图1）。

 

　　在对SBP与s-BA两组患者的临床特征进行比较后发现，发热、腹胀、腹痛、腹泻等临床表现以及肝肾综合征、肝性脑病等合并症情况均无显著性差异，SBP和s-BA组患者的住院病死率分别为40.0%和27.1%，而a-BA组患者的住院病死率为4.8%，显著低于SBP或s-BA组（图2和图3）。

 

　　图1. 125例腹水病原菌培养结果

 

　　图2. SBP与s-BA临床特征比较

 

　　图3. 预后-住院病死率比较

 

　　SBP的早期诊断非常重要。对于符合以下任何1条者：①腹水细菌培养阳性；②腹水中性粒细胞≥水中性粒细胞，且无其他原因解释（如：血性腹水、腹膜肿瘤、胰腺炎、腹膜结核等）；③发热伴腹痛，腹部压痛；④PCT>0.5 ng/ml和（或）血WBC/PLT>0.25，排除其它部位感染；⑤顽固性腹水或对利尿剂突发无反应；⑥出现无诱因的肝肾功能恶化或肝昏迷或代谢性酸中毒，即可临床诊断为SBP。

 

　　此外，真菌性腹膜炎的临床表现往往不典型，对于①可疑细菌感染，抗菌治疗无效的发热；②病原菌未能证实的长期发热；③粒细胞减少患者的发热；④难控制的腹水；⑤原因不明的肝功能衰竭；⑥干咳或哮喘；⑦发热、皮疹、肌肉、酸痛；⑧长时间低血压并且对扩容复苏无反应的患者，均应考虑真菌性腹膜炎的可能性。需要重视肝硬化SBP高危人群，包括曾发生SBP、老年、合并糖尿病、肝癌或其他肿瘤、使用免疫抑制剂或长期使用质子泵抑制剂（PPI）的患者。

 

　　三、治疗挑战与对策

 

　　丁惠国教授指出，早期经验性使用适当的抗生素非常重要。一项研究表明，肝硬化合并感染患者应用碳青霉烯类广谱抗生素经验治疗或三代头孢类抗生素标准经验治疗的住院病死率分别为11%和33%，另外一项研究表明，肝硬化院内SBP患者经验性应用美罗培南+达托霉素治疗的效果优于美罗培南+头孢他啶，可提高90天生存率。尽管如此，仍需要注意以下问题：

 

　　①目前，致病菌谱变迁和出现耐药菌等问题日益突出。德国和法国的两项研究均表明，肝硬化SBP患者的经验性治疗仅1/3对三代头孢类抗生素敏感，与三代头孢类抗生素的抗菌谱较窄有关，经验性广谱抗生素为基础的抗感染策略可以提高肝硬化继发感染患者的生存率。

 

　　②需要注意肝硬化患者的肝功能减退、门体分流、蛋白代谢紊乱、白蛋白水平下降、腹水以及水潴留、门脉高压和肠道水肿等因素可能对抗菌药物的药代动力学和药效动力学产生影响，并且需要警惕药物性肝损伤的潜在风险以及抗生素可能相关的不良反应。

 

　　③血管加压素/特利加压素等血管活性药物可以改善脓毒症患者的血流动力学，但是否可以有效避免感染导致肝硬化患者发生急性肾损伤（AKI），丁惠国教授认为，有待进一步研究。

 

　　④重视人血白蛋白的用量。2012年AASLD、2010年EASL以及2015年日本肝硬化腹水管理指南均建议：大量放腹水时，每放出1000 mL腹水，需要补充8～210 g白蛋白。一项随机对照试验表明，与SBP患者单独应用头孢噻肟相比，加用白蛋白，诊断当天应用1.5 g/Kg，后3天应用1.0 g/Kg，住院死亡率由29%降至10%。

 

　　⑤肠道微环境及肠道菌群在肝硬化并发症的发病中具有重要作用，利福昔明通过改变肠道菌群组成、调节肠道菌群功能等机制，对SBP等肝硬化并发症具有一定的预防作用。

 

　　四、小结

 

　　最后，丁惠国教授总结道：①肝硬化继发感染临床常见，病死率高，应重视高危人群。②SBP常见，临床表现多种多样。③症状型BA患者其临床表现及转归与SBP无显著差异，及时经验性应用抗生素。④重视PCT监测和真菌性腹膜炎。⑤早期识别社区获得、院内获得SBP，指导正确、早期、合理经验性抗生素选择。⑦合理、正确应用白蛋白。