编者按：由中华医学会、中华医学会肝病学分会、印度尼西亚肝病学会联合主办的“中华医学会肝病学分会2016年全国肝病学术年会暨中华医学会肝病学分会青年委员会第三届青年论坛暨第六届中国-印度尼西亚联合肝病峰会”于2016年10月21～22日在北京怀柔雁栖湖国际会展中心隆重召开。“中国-印尼联合肝病分会”上，第四军医大学西京医院韩英教授发表题为“非病毒性肝病的诊治进展”的精彩报告，获得了在场观众的较大反响，大家纷纷表示收获颇丰。为此，《国际肝病》特邀韩英教授总结演讲精粹，以飨读者。

 

　　随着经济的快速发展和人们生活及饮食习惯的改变，以及国家对传染性疾病的有效管控，目前，我国慢性肝病的疾病谱已经发生了明显的变化。病毒性肝病的比例明显下降，而非酒精性脂肪肝已跃居为排名第一的肝脏疾病。并且，随着医疗工作者对自身免疫性肝病及遗传代谢性疾病等非病毒性肝病认识的提高，这类肝病的诊出率也逐渐增多。

 

　　一、非酒精性脂肪肝病的诊治进展

 

　　目前，肥胖、糖尿病、代谢综合征的人群逐渐增大，由于其胰岛素抵抗等原因所导致的非酒精性脂肪肝已日益成为重要的公共健康问题。2016年欧洲肝脏研究学会（EASL）、欧洲糖尿病学会（EASD）和欧洲肥胖学会（EASO）联合发布了关于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊断、治疗和随访的临床实践指南。指南定义，NAFLD为与胰岛素抵抗相关的肝脏脂肪过度蓄积，肝活检脂肪变累及5%以上肝细胞或者质子磁共振光谱1HMRS提示肝脏脂肪含量大于5.6%。其日均饮酒量男性小于30 g乙醇，女性小于20 g。

 

　　（一）NAFLD病理表现及诊断

 

　　NAFLD包括两种预后不同的病理诊断：即非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），可逐渐进展为纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌（HCC）。尽管存在取样误差，肝组织病理检查对于诊断NASH是必须的，也是区分NAFL与NASH唯一可靠的方法。NAFL包括：①单纯脂肪变性；②脂肪变性伴随小叶或汇管区炎症，没有肝细胞气球样变；③脂肪变性伴随肝细胞气球样变，没有炎症。NASH的诊断需要同时存在肝细胞脂肪变性、气球样变和小叶炎症。NASH亦可见其他组织学特征，但是并非诊断必要，如汇管区炎症、中性粒细胞浸润、Mallory 小体、凋亡小体等。

 

　　非侵入性评估手段中，超声是NAFLD影像学诊断的首选，因其可提供其他诊断信息。1H-MRS是确定肝脂肪含量的无创手段，因价格昂贵，仅适合于临床研究及其他实验性研究；血清标志物以及弹性成像均可用于鉴别低风险患者的进展期肝纤维化，两者结合可能更精确，但仍需要进一步临床研究证实。对于有代谢疾病高风险的人群均应进行NAFLD的筛查及严重程度评估。

 

　　（二）NAFLD治疗

 

　　NAFLD治疗目标是改善预后，减少NASH向肝硬化和肝癌的进展。饮食及生活方式改善是一线治疗：指南推荐无NASH或纤维化的患者需健康饮食，规律锻炼；肥胖患者目标为减重7%～10%，可改善肝酶及组织学；而饮食应限制能量摄入，排除加工后食物，高果糖食物（B1）；有氧运动及耐力训练均可减少肝脏脂肪。

 

　　药物治疗适用于进展期NASH（桥接纤维化和肝硬化）、高风险的早期NASH（大于50岁；糖尿病；代谢综合征；ALT升高）和活跃的NASH（肝脏高度坏死炎症）。主要药物包括胰岛素增敏剂如二甲双胍、噻唑烷二酮类、罗格列酮、肠降糖素类似物、抗氧化剂、降脂药、细胞保护剂等。利拉鲁肽，通过增加关键信号通路如AKT和PKC的磷酸化增强肝脏胰岛素敏感性。3 mg/day，（FDA批准用于肥胖的治疗）可降低ALT，是否能改善肝脏脂肪性变的组织学还需要进一步研究。奥贝胆酸（OCA）是FXR激活剂，一项临床研究用于治疗无肝硬化的 NASH 患者，结果显示OCA可以改善包括纤维化在内的各种程度的肝脏脂肪病变，但其导致的瘙痒及低密度胆固醇水平升高问题将影响他的应用。lGFT505是一种新型胰岛素增敏剂，可改善肝脏及外周胰岛素敏感性，改善血脂紊乱，炎症指标及肝功能；在纤维化模型的研究中发现具有不依赖于代谢及胰岛素抵抗通路的抗纤维化效应，可能是一有较好前景的药物。

 

　　二、自身免疫性肝炎的诊治进展

 

　　自身免疫性肝炎（AIH）女性多发，特点为高丙种球蛋白血症和IgG增高；血清中可检查到高滴度的ANA、SMA、LKM、SLA/LP等自身抗体；组织病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润；对激素治疗有效。近年来AIH的研究有较大的进展，在分子水平确定了自身抗原，以及TH1，TH2和TH17细胞的功能在疾病中的作用；GWAS的发展有助于该疾病易感性的研究；治疗方面则急需研究更高特异性及安全性的免疫抑制剂。

 

　　AIH 是排他性诊断，目前仍沿用国际自身免疫性肝病小组（IAIHG）提出的AIH评分标准。治疗方案包括激素单药治疗以及激素联合硫唑嘌呤的联合治疗。临床缓解以患者IgG和ALT维持正常水平为标准。在治疗效果不佳时，应重视再次审视AIH的诊断是否正确，其次再调整药物剂量及治疗方案。在临床缓解维持24～36个月后可考虑停药。2015EASL指南推荐停药前应行肝组织活检，以确认肝脏组织学完全恢复后方可停药。但停药后会有将近三分之一以上的患者复发。没有复发的患者需要坚持进行3～6个月的随访。在小剂量药物长期维持与彻底停药之间，医师应根据患者个体的情况权衡风险与收益，做出最佳选择。

 

　　三、原发性胆汁性胆管炎的诊治进展

 

　　原发性胆汁性胆管炎，既往称之为原发性胆汁性肝硬化，简称PBC。是一种免疫介导的自身免疫性肝脏疾病，主要见于中年女性。PBC组织学以慢性非化脓性小胆管损伤为特点。临床主要表现为：血清ALP、GGT升高，AMA阳性率可达95%，ANA和/或SMA阳性率20%～30%。血清IgM升高缺乏敏感性和特异性。胆红素升高主要见于疾病晚期。胆汁酸盐成分熊去氧胆酸（UDCA）是目前FDA批准的可用于PBC治疗的唯一有效药物。PBC病因及发病机制至今不清，目前多倾向于认为：PBC是具有遗传易感性的个体，在一定环境因素的作用下，诱发机体免疫失衡，导致的自身免疫性肝损伤。

 

　　（一）PBC临床表现与分型

 

　　由于PBC的进展个体差异很大，70%的无症状PBC在早期的10年内进展不明显，因此，2014年日本PBC指南将PBC分为三种临床类型：①缓进型，无症状患者，且在10年或更长的时间内进展缓慢；②门静脉高压型，无症状患者迅速进展为门静脉高压；③黄疸或肝衰型，迅速进展为黄疸或肝衰，甚至死亡。日本PBC指南将PBC临床分为无症状期和有症状期。有症状期患者根据胆红素水平又分为：胆红素小于2 mg/dL的有症状1期，和胆红素≥2 mg/dL的有症状2期。日本指南之所以将胆红素与PBC临床分期相关联，是因为患者出现黄疸后，往往预后较差。

 

　　PBC的临床表现多样，无特异性。可表现为：乏力、瘙痒、黄疸、黄色瘤和色素沉积等。另外，PBC常合并其他自身免疫性疾病，类风湿性关节炎、甲状腺炎、溃疡性结肠炎、糖尿病和干燥综合症等。Child-Pugh评分依据胆红素、白蛋白、腹水等评分常被用于评价PBC的严重程度。目前PBC的诊断主要借助ALP、GGT、AMA、胆管损伤等作出诊断。

 

　　（二）PBC治疗及UDCA疗效判定

 

　　PBC虽为自身免疫性疾病，但目前仍不能很好地解释为什么免疫抑制剂治疗疗效欠佳。UDCA是目前美国FDA批准的可用于PBC治疗的唯一有效药物，也是EASL、美国肝病研究学会（AASLD）和我国指南推荐的PBC一线治疗药物。多项研究显示UDCA可以改善患者的各项生化指标，延缓疾病进展，减少肝硬化发生，提高患者生存率，然而仍有约1/3的患者对UDCA疗效欠佳。目前国际上相继出台了一系列可用于UDCA疗效判定的标准，分析目前的各种评判标准，不难发现其判定时间点主要集中在UDCA治疗1年后。但是众多学者普遍认为，对UDCA应答不佳患者的治疗方案调整应提前至治疗后的3到6个月，甚至更早，以期能更有效地阻止患者病情向肝硬化发展的进程。我们课题组研究发现，溶酶体相关蛋白，LAMP-2在PBC肝脏组织和血清中的含量均升高，且组织LAMP-2表达增强与PBC疾病进展密切相关。进一步研究发现UDCA治疗后6个月，血清LAMP-2的下降水平有助于UDCA应答的评判。

 

　　（三）UDCA应答欠佳患者治疗

 

　　对于UDCA应答欠佳患者的治疗，目前可以应用奥贝胆酸（OCA）、苯扎/非诺贝特、维生素D等治疗。2016年8月，《新英格兰医学杂志》最新发表的一项OCA联合UDCA治疗UDCA应答欠佳患者的随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验发现：OCA联合UDCA治疗组的主要研究终点、ALP降低幅度、总胆红素降低幅度均高于安慰剂组，但瘙痒发生率更高。多项研究表明PBC患者伴有维生素D（VD）缺乏。2015年Agmon-Levin N等研究发现：PBC患者VD水平显著低于健康对照者，且晚期PBC患者VD缺乏比例更高。我们的研究发现：①VD水平与PBC疾病严重程度呈负相关。VD水平随病理分期增加而降低，晚期患者VD缺乏比率更高，VD水平随胆汁淤积加重而逐渐降低。②治疗前VD水平与UDCA应答密切相关。UDCA应答欠佳患者基线VD水平较低，治疗前VD缺乏者UDCA不应答率更高。③基线VD水平与PBC患者远期预后密切相关。死亡患者的基线VD水平更低；VD缺乏者长期生存相对较差。同时，我们的研究结果也得到了来自欧洲的PBC队列的验证。

 

　　四、原发性硬化性胆管炎的诊治进展

 

　　原发性硬化性胆管炎（PSC）男性多见，也具备胆汁淤积表现；自身抗体pANCA阳性；B超可见肝内外胆管狭窄，闭塞；ERCP/MRCP示肝内外胆道闭塞，串珠样改变；组织病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失。2010年AASLD指南推荐对于有淤胆生化表现的患者，应行MRC或ERC检查以明确PSC的诊断。如果MRC和ERC无明显异常发现，建议对患者行肝穿活检以明确有无小胆管PSC；如果患者伴有转氨酶异常，建议行肝穿活检以明确有无重叠综合征；对于疑诊PSC的患者，建议检测血清IgG4以排除IAC。对于PSC治疗，目前EASL、AASLD、美国胃肠病学会及我国的指南均不推荐>28 mg/kg/day的UDCA用于PSC的药物治疗。2015美国胃肠病学关于PSC的指南推荐内镜下球囊扩张有助于缓解梗阻症状，一般情况下不推荐植入支架。

 

　　五、小结

 

　　总之，对于非病毒性肝病，明确病因及发病机制仍然是重中之重，这样才能针对病因采取去除病因治疗，疾病才能做到真正的控制或治愈。