编者按：10月22日上午，CSH2016召开期间，“肝癌学组专题会议”上，北京大学基础医学院鲁凤民教授介绍了肝纤维化、肝硬化无创诊断的新指标：血清高尔基体蛋白73（GP73）。鲁凤民教授实验室发现：与肝癌诊断相比，血清GP73对不同病因慢性肝病所致的肝纤维化、肝硬化有更好的诊断价值，这一发现或将改变无创诊断模型并非尽善尽美的现状。应《国际肝病》邀请，鲁凤民教授对这一新型肝纤维化肝硬化血清学标志物进行介绍，内容如下。

 

　　慢性肝损害及其导致的肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌是全球面临的重大健康问题之一，全世界每年因其导致的死亡人数可达150万之多。引起慢性肝损害的因素有很多，包括病毒性（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、酒精性、非酒精性、药物性、自身免疫性等。在这些致病因素的长期作用下，可导致以肝内结缔组织异常增生为病理特征的肝纤维化。肝纤维化是慢性肝损害发展为肝硬化的必经过程，如得到及时治疗，肝纤维化及部分早期肝硬化可以被逆转，晚期则多不可逆性。肝脏是一沉默的器官，肝纤维化乃至早期肝硬化可无特异性的症状和体征，一旦出现明显症状、体征，多数已有明确肝硬化甚至出现肝衰竭。因此，在肝纤维化早期阶段进行及时、准确的临床诊断及评估，对病情预后以及早期治疗尤为重要。

 

　　肝纤维化的检测现状

 

　　目前检测肝纤维化的方法主要有肝穿刺活体组织检查（肝活检）、影像学、血清学三大类。肝脏活检病理组织学检查目前仍是判断肝纤维化程度的“金标准”，但因有创性和潜在的出血风险使其难以重复进行，另外取样误差和判读误差也影响病理诊断的准确性。瞬时肝弹性测定（LSM）技术是目前最常用的影像学手段之一，是通过测量肝硬度值对肝纤维化进行客观和定量评估的一种无创手段，但易受到炎症、肥胖、是否存在胆汁淤积等因素的影响。血清学指标具有样本获取方便、操作简易、更易于重复检测以监测疾病的动态变化等优点，但现有的肝纤维化肝硬化血清学标志物普遍存在特异性差的问题。近年来，欧美国家更推出了一些多个检测指标联用的无创诊断模型，如APRI模型、FIB-4模型等。但这些无创诊断模型并非尽善尽美，常受到炎症等因素的影响。近年来，肝病工作者一直在不懈努力，以期研发出特异性高、灵敏度好的新型肝纤维化肝硬化血清学标志物。

 

　　新型肝纤维化肝硬化血清学标志物：GP73

 

　　GP73是存在于高尔基体的一种跨膜蛋白。在正常肝组织中，血清高尔基体蛋白73（Golgi protein 73，GP73）主要在胆管上皮细胞内表达，而肝细胞表达很少甚至不表达。早期的研究发现GP73在肝癌患者血清中异常升高，被认为是肝癌特异的血清学标志物，国内也据此研发了GP73试剂盒并应用于肝癌的早期临床诊断。但我们在研究中意外地发现，与肝癌诊断相比，血清GP73对不同病因慢性肝病所致的肝纤维化、肝硬化有更好的诊断价值。

 

　　我们知道，肝硬化是肝癌的高风险因素，我国肝癌患者多有慢性乙型肝炎等肝病所致的肝硬化背景。不幸的是，肝硬化患者血清GP73已有明显升高，这严重影响了其对肝癌的诊断价值。通过与解放军第三〇二医院赵景民主任、首都医科大学贾继东教授研究团队的精诚合作，鲁凤民教授实验室很快发现，在不同病因所致慢性肝病的进程中，血清GP73水平随肝纤维化进展和肝硬化发生逐渐上升。免疫组织化学染色结果也支持这一现象，即随着肝纤维化严重程度的进展，肝组织中GP73阳性细胞数量和表达水平逐步升高。通过对有肝穿和组织学评分的患者的分析结果显示，GP73对显著肝纤维化（S≥2）即有诊断价值，对严重肝纤维化（S≥3）、早期肝硬化（S=4）的诊断价值更为明显。进一步与现有肝纤维化、肝硬化诊断模型FIB-4、APRI及瞬时肝弹性测定（LSM）的比较发现，血清GP73对于代偿期肝硬化的诊断价值优于FIB4及APRI，并与LSM有很好的一致性。更加令人振奋的是，血清GP73在肥胖、脂肪肝、肝脏炎症（ALT＞2ULN）等不适于LSM诊断的患者仍表现出优良的诊断作用。

 

　　最后，需要强调的是，本研究为单中心回顾性研究，亟需与国内外临床研究团队深入合作，对GP73这一肝纤维化、肝硬化诊断的血清指标进行前瞻性多中心的临床评价研究，使之早日用于临床服务广大患者。