编者按：在刚刚结束的“第67届美国肝病研究学会（AASLD）年会”上，自身免疫性肝病领域入选了两项研究在大会上进行口头交流，分别是：①Late-breaking Abstracts：应用MBX-8025治疗UDCA不完全应答PBC患者的Ⅱ期概念验证研究；②Presidential Plenary（Clinical）：500例PSC儿童患者的自然史。小编特此整理，以飨读者。

 

　　最新突破性研究：应用MBX-8025治疗UDCA不完全应答PBC患者的Ⅱ期概念验证研究

 

　　许多原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者对熊去氧胆酸（UDCA）一线治疗发生不完全应答，MBX-8025是一种选择性PPAR-δ激动剂，可以降低健康志愿者和血脂异常患者的碱性磷酸酶（ALP）水平，并且耐受性良好。英国纽卡斯尔大学Jones等在本届AASLD年会上交流了他们的最新研究成果：应用MBX-8025治疗UDCA不完全应答的PBC患者，具有突出的抗胆汁淤积作用，且不会引起瘙痒。

 

　　该项为期12周、双盲、平行、安慰剂对照、Ⅱ期研究（NCT02609048）纳入尽管应用UDCA治疗至少12个月，但ALP水平仍然>1.67倍正常值上限（×ULN）的PBC患者。计划将75例患者随机分组至接受安慰剂、50 mg/d或200 mg/d的MBX-8025+UDCA治疗。主要转归为ALP水平变化，次要转归为应答率、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和其他胆汁淤积指标的变化，其他转归包括作为胆汁酸合成标志物的7α-羟-4-胆甾烷-3-酮（C4）等变化。对MBX-8025的作用机制进行探讨，安全性监测包括不良事件（AE）、血液学和生化学，对MBX-8025治疗UDCA不完全应答PBC患者的效果和安全性进行评估。

 

　　结果表明，研究期间，胆汁淤积的标志物（GGT和5’核苷酸酶）水平显著降低，3例患者（50 mg/d剂量组中的1例和200 mg/d剂量组中的2例）发生3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高，为快速升高，无症状，未伴有胆红素升高，考虑为药物相关性，停药后完全恢复正常。因为验证的概念已经确定，中途停止该研究。由于MBX-8025主要由胆汁排出，PBC会影响胆汁流，这些患者的肝脏药物暴露量可能大于之前研究中胆汁流功能正常者，之前研究中的患者未观察到ALT升高的这种情况。MBX-8025 200 mg/d组的1例患者由于考虑药物相关的肌肉AE，停止应用MBX-8025。安慰剂组、50 mg/d或200 mg/d剂量MBX-8025组的平均基线ALP水平分别为233、312和248 U/L，与安慰剂组相比，治疗组的ALP水平显著降低（P值均<0.0001），但是，50 mg/d或200 mg/d剂量组之间并无显著性差异。未发现MBX-8025与药物所致的瘙痒有关。

 

　　研究者表示，应用MBX-8025治疗UDCA不完全应答的PBC患者，具有显著的抗胆汁淤积作用，该作用至少部分是通过介导胆汁酸合成减少所致。然而，MBX-8025可引起ALT水平升高，并且似乎与剂量有关，对其他人群并未发现引起ALT水平升高，对于较低剂量MBX-8025对胆汁淤积患者的益处，需要进一步探索。
 

 

　　摘要标题：A phase 2 proof of concept study of MBX-8025 in patients with Primary Biliary Cholangitis (PBC) who areinadequate responders to ursodeoxycholic acid (UDCA)（摘要编号：LB-9）

 

　　主席全体会议（临床）：500例PSC儿童患者的自然史

 

　　美国犹他大学Deneau等在本届AASLD年会上交流的一项真实世界的国际多中心大型队列研究提供了迄今为止最大队列原发性硬化性胆管炎（PSC）儿童患者的自然史数据，儿童PSC的病程具有慢性、进展性和预后较差的特点，半数以上患者在诊断10年之内发生肝脏不良转归，确认门脉高压性并发症或需要干预的胆道狭窄代表疾病自然史中的一个临界点，这些患者有2/3在5年之内需要肝移植。

 

　　由26家肝脏中心组成的国际多中心联盟纳入18岁之前诊断为PSC的患者，从诊断PSC至诊断门脉高压症（定义为腹水、肝性脑病或食管静脉曲张）、由于梗阻/胆管炎而需要干预（扩张、放置支架或胆道引流）的胆道狭窄、胆管癌、肝移植或肝脏相关死亡，对患者进行生存分析。

 

　　结果，总共确定500例患者，60%为男性，诊断时的平均年龄为12岁，平均随访5.2人-年，76%合并炎症性肠病，35%重叠自身免疫性肝炎。诊断PSC时，4%的患者存在门脉高压性并发症，无门脉高压症患者的5年和10年生存率分别为77%（95% CI：73%～82%）和59%（95% CI：50%～67%），诊断门脉高压症之后，未进行肝移植的5年生存率仅为36%（95% CI：25%～47%）；诊断PSC时，2%的患者存在需要干预的胆道狭窄，无胆道狭窄需要干预者的5年和10年生存率分别为84%（95% CI：80%～88%）和73%（95% CI：65%～80%），在首次胆道干预之后，未进行肝移植的5年生存率仅为31%（95% CI：18%～46%）。

 

　　诊断后中数时间2.6年时，总共1.2%的患者发生胆管癌，总共16%的患者接受肝移植，未进行肝移植的5年和10年生存率分别为87%（95% CI：83%～90%）和64%（95% CI：55%～72%），诊断后中数时间11年时，总共1.2%（6/500）的患者发生肝病死亡。无上述不良肝脏转归（门脉高压症、需要干预的胆道狭窄、胆管癌、肝移植或死亡）患者的5年和10年生存率分别为68%（95% CI：62%～72%）和49%（95% CI：41%～57%）。

 

　　摘要标题：The natural history of primary sclerosing cholangitis in 500 children: data from the Pediatric PSC Consortium（摘要编号：133）