编者按：根据全球癌症报告显示，全球每年新发的肝癌病例和死亡病例有50%以上发生在中国，在我国肝癌患者中由HBV感染引起的比例高达80%。降低肝癌发生风险是慢乙肝治疗的重要目标之一。既往慢乙肝患者发生肝癌的风险因素的研究大多基于抗病毒治疗时代之前的患者队列，在进入后抗病毒治疗时代后，我们对于慢乙肝患者远期肝癌的风险因素的认识发生了哪些重大变化？基于这一问题，在刚刚结束的2016年全国肝病学术年会上，一场名为“长效干扰素可有效降低慢乙肝相关肝癌发生率”的专题会议进行了深入探讨。现将其内容整理成文，以飨读者。

 

　　抗病毒治疗时代之前，对慢乙肝患者肝癌风险的认知

 

　　慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者若未接受治疗的情况下，发生肝细胞肝癌（肝癌）的病毒学风险因素包括HBeAg血清学状态、血清HBV DNA和HBsAg水平，以及年龄、性别、ALT水平、家族史等。

 

　　慢乙肝患者的血清HBeAg是HBV DNA的替代指标，血清HBeAg阳性表明肝细胞内HBV复制活跃。我国台湾一项前瞻性研究表明，慢乙肝患者的HBeAg阳性与肝癌的发生风险增加有关。与HBsAg、HBeAg均为阴性者相比，HBsAg阳性而HBeAg阴性的患者以及HBsAg、HBeAg均为阳性者发生肝癌的相对风险有显著升高。除此之外，有研究表明HBsAg水平是低病毒载量（HBV DNA<2000 IU/mL）的HBeAg阴性慢乙肝患者发生肝癌的独立危险因素。与HBsAg水平<1000 IU/mL者相比，HBsAg水平≥1000 IU/mL者发生肝癌的校正风险显著升高。

 

　　后抗病毒治疗时代的问题与思考

 

　　●NA长期治疗并未完全消除慢乙肝患者的肝癌发生风险

 

　　慢乙肝患者应用口服核苷（酸）类似物（NA）长期抗病毒治疗，可以持续抑制HBV DNA，但是，并没有完全消除肝癌的发生风险。

 

　　日本一项研究表明，应用恩替卡韦（ETV）、拉米夫定（LAM）治疗以及未治疗的慢乙肝肝硬化患者，其5年肝癌累积发生率差异显著，分别为7.0%、22.2%和38.9%；然而，对于无肝硬化的慢乙肝患者，ETV、LAM治疗和未治疗三组5年肝癌累积发生率分别为2.5%、3.6%和4.9%，之间的差异并无统计学意义。我国香港学者的一项研究结果也获得了与之相类似的结果。

 

　　希腊一项队列研究纳入应用LAM治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者，对获得病毒学应答与未获得病毒学应答的所有患者以及有无肝硬化的亚组患者进行对比，其5年肝癌累积发生率差异均无统计学意义（P值分别为0.388、0.327和0.076），多因素分析表明，病毒学应答与否与肝癌发生不存在独立相关性。韩国一项大规模的临床研究也观察到了类似的结果。

 

　　●对慢乙肝患者肝癌风险的重新认识

 

　　进入到后抗病毒治疗时代，人们逐渐认识到慢乙肝患者是否伴有肝硬化及其抗病毒治疗的药物选择是抗病毒治疗后能够评估肝癌风险的两个因素。与长期口服NA治疗相比，聚乙二醇干扰素治疗可以显著降低慢乙肝患者的肝癌发生风险。

 

　　台湾长庚大学叶昭廷教授于2016年发表的一项回顾性队列研究纳入330例治疗前接受肝活检、应用长效干扰素或NA治疗的慢乙肝患者，对患者发生肝癌的风险因素进行评估。结果表明：与NA相比，长效干扰素治疗可以显著降低慢乙肝患者的肝癌发生风险。该研究对120例长效干扰素经治患者和120例NA经治患者进行单因素/多因素分析显示，基线时肝硬化状态和应用长效干扰素对比NA的抗病毒治疗策略与肝癌的发生风险独立相关。对患者年龄、性别、肝硬化和HBeAg血清学状态等基线特征进行匹配后分析显示，与NA治疗相比，长效干扰素治疗是降低肝癌发生风险的独立因素（aHR=0.103，95%CI：0.013~0.811，P=0.031），长效干扰素治疗组的肝癌累积发生率显著低于NA治疗组（P=0.009）。

 

　　对52对基线匹配的患者进行分析显示，对于单药治疗的患者，长效干扰素经治患者的肝癌累积发生率显著低于ETV经治患者（P=0.022），长效干扰素治疗组的肝癌发生率（0%）也显著低于ETV治疗组（P=0.018），无论患者基线时是否患有肝硬化，长效干扰素治疗组的肝癌累积发生率均显著低于NA治疗组（P<0.001），如图1所示。ETV治疗组的HBV DNA水平显著低于长效干扰素治疗组（P<0.001），然而，ETV治疗组发生肝癌与未发生肝癌的患者相比，HBV DNA水平差异并无统计学意义（P=0.239）。深度测序结果显示：ETV治疗组发生肝癌的患者可检出HBsAg截短突变体，而长效干扰素治疗组则未检出HBsAg截短突变体（P=0.015）。

 

　　图1. 长效干扰素治疗患者的肝癌累积发生率显著低于ETV治疗组

 

　　长效干扰素可降低慢乙肝相关肝癌风险的机制

 

　　叶教授在接受《国际肝病》媒体采访中介绍：“长期应用NA治疗的慢乙肝患者，由于药物的作用致使HBV病毒株产生的突变可能是患者远期发生肝癌的一个风险因素。相比之下，PGE-IFN治疗的患者未检测到病毒的突变，其发生肝癌的风险较低。”（见图2）

 

　　图2. 深度测序结果显示ETV治疗组发生肝癌的患者有HBsAg截断突变

 

　　长效干扰素可以有效降低肝癌发生率的另一个机制与IFN抗肿瘤作用有关。早在1977年，Einhorn等人就发现长效干扰素可抑制肿瘤细胞的生长，他们将骨肉瘤细胞系和类淋巴母细胞样细胞系分别暴露在白细胞及成纤维细胞干扰素中一周，细胞生长受到抑制。2000年，我国一项动物模型研究表明，长效干扰素可抑制植入到裸鼠角膜微囊 LCI-D20肿瘤标本的新血管形成，应用大剂量长效干扰素长期治疗，可以抑制肝癌荷瘤裸鼠的肿瘤生长，减少肿瘤切除后复发和肺转移。

 

　　慢性HBV感染与树突状细胞（DCs）刺激T细胞作用下降和产生细胞因子减少以及外周血单核细胞Toll样受体2（TLR2）表达下降相关；Th1 CD4+  T细胞的增殖能力和产生抗病毒因子的能力受损以及DCs刺激减少，均会影响HBV特异性CD8+  T细胞的功能和数量。而IFN几乎可以调控所有的免疫细胞：激活先天性免疫和适应性免疫的细胞毒性淋巴细胞（T细胞、NK细胞和DCs等），激活抑制抗肿瘤免疫的负调控，例如髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞，IFN外在的抗肿瘤作用与其免疫调节功能有关。

 

　　此外，IFN具有抗肝肿瘤细胞增殖，促进其凋亡的作用。体外及体内试验均表明PEG-IFN-α 2a对肝癌细胞具有抑制增殖、促进凋亡的作用。日本一项研究对13种不同肝癌细胞系细胞进行体外培养24小时后，移至含浓度为4194 ng/mL的PEG-IFN-α 2a培养基中继续培养，肝癌细胞的增殖受到明显抑制；将HAK-1B系肝癌细胞移植至5周龄雌性裸鼠背部皮下，应用临床剂量的PEG-IFN-α 2a（3 μg/kg，每只小鼠注射0.06 μg）皮下注射，与应用安慰剂相比，可使裸鼠肿瘤体积及重量减少30%~50%。

 

　　近期Meta分析证明：IFN治疗可显著降低HBV相关肝癌的术后复发风险。除了IFN的抗病毒作用、降低病毒载量和免疫调节机制之外，抗恶性细胞增殖和抗肿瘤血管生成的抗肿瘤作用是IFN预防肝癌术后复发的主要机制。

 

　　伴肝硬化的慢乙肝患者治疗和临床管理策略

 

　　叶教授结合他们最新的研究成果和多年来在慢乙肝临床管理中的经验心得，分享了对于伴肝硬化的慢乙肝患者治疗和临床管理策略。他说，对于肝功能在代偿范围内、长期抗病毒治疗维持病情稳定的早、中期肝硬化患者，包括没有肝硬化的患者，首先应鼓励患者先接受一个疗程的长效干扰素治疗。这可以显著降低患者远期发生的肝癌风险。对于临床上有显著的肝炎表现的患者，应该积极地应用NA抗病毒治疗，降低病毒载量、使HBsAg、HBeAg实现阴转，控制疾病进展。此外，对于肝硬化患者应建议每年按时进行肝癌的早期筛查，做到早发现、早治疗。

 

　　总结

 

　　在抗病毒治疗时代之前，慢乙肝患者发生肝癌的病毒学风险因素包括HBeAg血清学状态、血清HBV DNA和HBsAg水平等。应用NA长期抗病毒治疗，能够持续抑制HBV DNA，但是并不能完全阻止肝癌的发生。与NA治疗相比，尽管长效干扰素治疗组的HBV DNA载量更高，却可以显著降低慢乙肝患者的肝癌发生率，可能的机制包括NA治疗相关的某些HBV突变具有致癌性以及IFN具有抗肿瘤作用。因此，对于肝功能在代偿范围内、长期抗病毒治疗维持病情稳定的早、中期肝硬化患者，包括没有肝硬化的患者，首先应鼓励患者先接受一个疗程的长效干扰素治疗，以降低患者远期发生的肝癌风险。