董  菁  江家骥

　　福建医科大学附属第一医院 肝病中心

 

　　中国大陆肝细胞癌（HCC）发病率和病死率仍旧居高不下，80%～90%的HCC其基础病因仍旧是HBV和HCV慢性感染，根据病因特点将此称之为肝炎病毒相关性肝细胞癌。经过多个学组上百位专家的讨论，我国分别在2013年和2014年推出关于肝炎病毒相关性HCC的专家建议和共识[1,2]，抗病毒治疗是该类疾病的基础治疗手段之一已经成为业界共识。以往我们[3]回顾了肝炎病毒相关性HCC的发病过程及其早先抗病毒治疗的循证医学证据，本文就近几年本领域的进展进行简要回顾。

 

　　肝炎病毒相关性HCC流行病学及发病机制研究进展

 

　　联合国开发计划署（UNDP）于2013年人为定义一指数来综合表明一个地区的发展情况，即人类发展指数（HDI），主要组成部分为目前平均寿命、受教育程度、获得体面生活所需资源攫取程度。根据HDI的不同将全球分为4个发展层面，中国属于中等发展程度，在这样地区，肺癌发病率第一，肝癌为第二位[4]。中国大陆最新统计2009年～2011年72个肿瘤登记中心数据，总结时发现HCC在发生率中排第4位，在病死率排名第3位[5]。虽然上海等几个城市登记数据提示HCC发生率有所下降，但仍旧是中国大陆重要公共卫生问题。

 

　　鉴于80%中国大陆的HCC病例有HBV感染背景，其他10%～20%的患者为HCV感染、遗传因素、环境因素、代谢分泌异常等造成[6,7]。研究表明，慢性嗜肝病毒感染和HCC家族史是主要HCC发生因素，吸烟、饮酒可增加罹患HCC的风险[8]。由于HBV和HCV在肝细胞内生活史不同，造成HCC的机制也有所不同，除了慢性炎症-肝脏纤维化-微环境改变-异常分化这条共同通路外，HBx蛋白等对肝细胞生长分化的干扰，HCV核心蛋白等参与的炎症氧化应激、脂肪化等，使得不同病毒有不同的发展路径[9]。除肝炎病毒所带来的致癌因素（见表1）外，目前研究更为强调非可控炎症因素[10,11]在HCC发生过程中扮演重要角色。非可控炎症因素是指：某些不确定因素存在下炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变为平衡稳定状态，导致炎症持续进行[10]。这在慢性乙型肝炎（CHB）慢性丙型肝炎（CHC）中极为常见，也解释了为何抗病毒有效前提下仍旧无法完全阻止HCC的发生。因此，除了抗病毒治疗之外，还要积极控制炎症，这已经成为业界共识。

 

　　

 

　　表1.肝炎病毒相关性HCC发生的危险因素

　　抗病毒治疗在肝炎病毒相关性HCC二期预防中的应用

 

　　HBV相关性HCC较HCV相关性HCC的预后更差[12]，中国大陆主要为HBV相关性HCC。除以往资料[3]外，本文重点介绍目前抗病毒治疗对于HBV相关性HCC的二级预防作用。一项台湾地区回顾性队列研究[13]纳入330例治疗前接受肝活检的患者，依据APASL指南选择抗病毒治疗方案，分为PEG-IFN或核苷（酸）类似物（NAs）组，以发生HCC与否为研究硬终点。抗病毒过程中尽量维持血清HBV DNA<10000 copies/mL或2000 IU/mL；每3个月检查一次HBV DNA 水平，若发生病毒学突破，进行序列分析后，加用或换用其他有效药物进行挽救治疗。根据年龄匹配的PEG-IFN组和NAs组各120例，PEG-IFN组HCC发生率明显低于NAs组（P=0.031），而且HBV相关性肝硬化患者应用PEG-IFN的预防效果更好；在这个基础上，又匹配PEG-IFN组和恩替卡韦（ETV）组各52例，PEG-IFN组HCC发生率明显低于ETV组（P=0.022）。国内也有类似的数据。关于HBV相关性HCC的2期预防研究结果提示：抗病毒治疗不能完全防治HCC的发生，但可以在一定观察时间内大大降低HCC的发生率；就抗病毒药物选择而言，PEG-IFN较NAs有更好的防治HCC发生的效果，因此应该在CHB患者没有PEG-IFN应用禁忌证的前提下合理安排应用至少一个疗程。

 

　　就CHC的治疗而言，近年来直接抗病毒药物（DAAs）成为发展最快的领域，经过DAAs治疗获得持续病毒学应答（SVR）的比例接近100%，因此成为最值得期待的解决方案。英国的一项研究[14]纳入了406例HCV相关性肝硬化失代偿期患者，经过DAAs治疗后317例获得SVR-24，随访15个月期间17例新发HCC（5.4%），非SVR组10例新发SVR（11.2%）；未治疗组261例，11例新发HCC（4.2%）。英国这项研究提示，抗病毒治疗要尽早进行，一旦患者处于肝硬化失代偿状态，抗病毒治疗即使有效也因过于晚的干预而失去了预防HCC发生的意义。

 

　　除抗病毒治疗之外，越来越多的资料[15]支持某些辅助治疗可以减少HCC的发生（表2），可以作为抗病毒治疗的有益的补充，但这些治疗方法的有效性以及经济-效益比仍需深入研究。因此，未来的肝炎病毒相关性HCC的二期预防应该是以抗病毒治疗为主的联合方案，辅助治疗的合理性是未来的研究热点。

 

　　表2.抗病毒治疗之外的肝炎病毒相关性HCC的预防性辅助治疗

　　抗病毒治疗在肝炎病毒相关性HCC三期预防中的应用

 

　　对于已经诊断肝炎病毒相关性HCC，在手术、介入、放化疗后，应用抗病毒治疗不仅可以防止HBV再激活，也是重要的HCC复发的三期预防措施。在肝炎病毒相关性HCC根治术后，应用以IFN-α为核心的治疗方案，可以减少肿瘤复发并提高存活率。一项由中国学者完成的荟萃分析发现：IFN作为辅助治疗，可减少复发率，且配合治愈性切除可提高存活率。分层研究发现病灶大小并不影响IFN的3期预防作用。病因分层证明，无论是HBV或HCV相关性HCC，甚至是HBV/HCV重叠感染相关性HCC，IFN治疗均是HCC复发的重要预防手段。

 

　　结语

 

　　目前对于肝炎病毒相关性HCC的基础、临床研究均有不同程度的突破，即便如此，在现实临床工作中诊治HCC患者时，我们仍有很多困惑。目前所面临的挑战可以简单总结为以下几点：①针对非活动期HBV慢性感染，如何采取合理的二期预防措施？②肝炎病毒相关性肝硬化患者除抗病毒治疗手段外，还有哪些二期预防措施？③作为三期预防的重要手段，应该把病毒水平降到何种程度以达到最佳预防效果？④抗病毒治疗能否或如何与化疗药配合，以延长患者的生存期？

 

　　总之，抗病毒治疗是肝炎病毒相关性HCC个体化方案的一个重要组分，仍需要根据生物学标识物、遗传背景、信号转导通路特异性来设计最适合患者的治疗方案，以期探索更好的HCC预防方案。

 

　　参考文献

 

　　1. 中华医学会肝病学分会肝癌学组. HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议. 临床肝胆病杂志. 2013; 29(1):5-9.

 

　　2. 肝细胞癌抗病毒治疗专家组. HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识. 临床肝胆病杂志. 2014; 30(7):580-587.

 

　　3. 董菁，江家骥.  《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》解读.  临床肝胆病杂志.  2014;30(7):592-595.

 

　　4.  Carcinogenesis. 2016; 37:2-9.

 

　　5.  CA Cancer J Clin. 2016; 66:115-32.

 

　　6. 汤钊猷. 临床肝胆病杂志. 2014; 30(3):193-196.

 

　　7. 中国慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.

 

　　8.  Int J Environ Res Public Health. 2016; 13:604.

 

　　9.  World J Gastroenterol. 2016; 22(4):1497-1512.

 

　　10.  BMC Cancer. 2014; 14:331.

 

　　11.  Int J Mol Sci. 2014; 15:9422-9458.

 

　　12.  PLoS ONE. 2014; 9(11): e112184.

 

　　13.  J Infect Dis. 2016; 213(6):966-74.

 

　　14.  J Hepatol. 2016; 65(4):741-7.

 

　　15.  World J Gastroenterol. 2013; 19(47): 8887-8894.

 

　　16.  Adv Clin Exp Med. 2015; 24(2):331-340.