编者按：“2016年亚太肝脏研究学会第六届HBV专题会议（APASL Single Topic Conference-6th HBV Conference）”期间，多位国际著名肝病学专家围绕“Decoding Worldwide HBV Guidelines: How to Apply in Daily Practice?”专题展开了讨论，其中美国密歇根大学Anna S.F. Lok教授、南方医科大学南方医院侯金林教授和香港天下仁心医疗集团廖家杰教授分别从乙型肝炎治疗适应证、治疗策略和停药时机三个角度进行了阐述。在《国际肝病》1月10日微信中，小编整理了Anna S.F. Lok教授的演讲精粹，今天继续分享侯金林教授的精彩观点。

 

　　目前批准的慢性乙型肝炎（CHB）治疗药物包括干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NA）两大类。各大指南均推荐恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）或聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）作为CHB初治患者的一线治 疗药物，然而，CHB患者应用这些药物治疗后的HBsAg清除率较低：应用PEG-IFN治疗3年，HBeAg阳性和阴性患者的HBsAg清除率分别为11%和8%，应用ETV或TDF治疗4～5年，HBeAg阳性患者的HBsAg清除率分别为5%和10%，而几乎没有HBeAg阴性患者获得HBsAg清除（图1）。

　　图1.CHB患者治疗后2～5年HBsAg清除率

 

　　REALM中国亚组研究以1：1的比例，将CHB患者随机分组至接受ETV治疗（n=1724）或其他标准治疗药物[拉米夫定、阿德福韦（ADV）或替比夫定]治疗（n=1720），其他标准治疗组中绝大多数（n=1612）患者应用ADV治疗。两组患者的人口统计学、病毒学、代偿期肝硬化的比例等基线特征以及治疗的中数时间均相似。1～5年治疗期间，ETV治疗组的病毒学应答率均显著高于其他标准治疗组。治疗的安全性良好，相关的严重不良事件发生率以及由于不良事件的停药率极低，两组患者的死亡率分别为2%和3%。2016～2021年，Post-REALMISR研究将对原REALM中国亚组研究后的患者继续随访，进一步比较两组治疗的长期效果和安全性（图2）。

　　图2. REALM中国亚组研究与Post-REALMISR研究

 

　　因此，应用目前的抗病毒治疗，可以有效抑制HBV复制，逆转肝纤维化或肝硬化，预防进展至肝衰竭，但是，患者的HBsAg清除率较低，只能降低而不能完全消除HCC的发生风险，并且需要长期乃至终生治疗以维持疗效，从而导致花费较高、发生耐药以及副作用的风险增加等问题。

 

　　侯教授在会上指出，目前CHB的治疗策略可总结为：初始联合治疗、应答指导治疗和加用其他药物治疗以及转换至其他药物治疗。

 

　　一项随机对照开放标签研究将740例CHB患者随机分组至TDF+ PEG-IFN联合治疗48周、TDF+ PEG-IFN联合治疗16周后，继续TDF单药治疗32周、TDF单药治疗120周或PEG-IFN单药治疗48周。结果表明，72周时，四组患者的HBsAg清除率分别为9.0%、2.8%、0%和2.8%（图3），TDF+ PEG-IFN联合治疗48周组的HBsAg清除率显著高于TDF或PEG-IFN单药治疗组，但是，促使HBsAg清除的这一获益主要见于基因A型HBV感染患者，尚不清楚这一策略的长期优势，所观察到的联合治疗优势尚不足以改变目前的临床实践。

　　图3. 72周时HBsAg清除率

 

　　EXCEL研究纳入HBeAg阳性CHB患者，应用PEG-IFN治疗24周时，未获得早期应答者随机分组至继续接受PEG-IFN治疗24周或72周，或者继续接受PEG-IFN治疗72周+ADV治疗36周（图4），主要终点为随访结束时自基线的HBsAg定量水平变化。结果表明，与PEG-IFN单药治疗48周相比，PEG-IFN单药治疗96周并未使HBsAg定量水平下降更多，应用三种治疗策略者的HBeAg血清学应答率相似。因此，应用PEG-IFN治疗24周时，获得早期应答者可以从继续PEG-IFN治疗获益，对于未获得早期应答者，延长PEG-IFN的疗程或者加用ADV的治疗策略，并未显示出疗效优势。

　　图4. EXCEL研究设计

 

　　NEW SWITCH研究纳入HBeAg阳性、应用NA治疗1～3年后获得部分应答（HBV DNA<200 IU/mL且HBeAg清除）的CHB患者，按照1：1的比例，随机分组，转换至PEG-IFN治疗48周或96周，主要终点为治疗结束时的HBsAg清除率。结果表明，转换至PEG-IFN治疗患者的HBsAg清除率显著提高，PEG-IFN治疗48周（n=153）或96周（n=150）组的HBsAg清除率分别为14.4%和20.7%（P>0.05）（图5），停止治疗后，继续随访48周，获得HBsAg清除的大多数患者可以维持疗效。因此，HBeAg阳性CHB患者应用NA治疗后获得部分应答，特别是基线时HBsAg水平较低者，转换至PEG-IFN治疗，可以获得较高的HBsAg清除率，然而，由于没有设置对照组，尚不清楚转换至PEG-IFN治疗对获得HBsAg清除的作用大小。

　　图5. PEG-IFN治疗48周或96周的HBsAg清除率

 

　　总之，应用目前的抗HBV治疗，只能控制CHB患者的疾病进展，HBsAg清除率较低；对于选择的亚组患者人群，尚需进一步研究序贯或联合治疗的潜在获益；期待治疗新药的临床试验结果。