关注我们丙肝专栏的读者，特别是患者和肝病医生，是不是特别期待今天的微信呢？上次说了，我们会专门介绍DAA——直接作用抗病毒药物，这个近几年来丙型肝炎领域的明星，给无数患者带去希望，真正使全面治愈丙肝的目标变得清晰起来的“神奇药物”。DAA近年来的发展非常快，为方便读者对DAA有一个基本但全面的了解，编者整理了DAA时代与干扰素时代的十大区别。详细的推荐还请认真学习相关指南和证据。

 

　　区别一：机制的“直接”与“间接”

 

　　DAA的英文全称直译过来是直接作用（Direct-active）抗病毒（Antiviral）药物（Agent）。顾名思义，这类药物的作用对象是HCV本身，它们抑制或阻断HCV复制生命周期中的关键酶和分子，终结病毒的复制。相比于DAA的 “直接”，干扰素的抗病毒作用机制更主要的是假手于机体的免疫系统（也能直接抑制病毒），姑且理解为“间接”。

 

　　但也正因为作用机制的区别，DAA有潜在耐药风险，这是因为HCV是RNA病毒，基因复制的错配率很高，DAA作用靶点的基因变异可能会导致病毒对药物的敏感性下降，这类变异被称作“耐药相关变异”（RAV）。这个问题曾经相当困扰第一代蛋白酶抑制剂，导致其必须与干扰素联合应用。

 

　　在新型DAA研发成功后，为降低复发率、提高疗效，也为避免耐药风险，联合应用作用靶点不同的DAA成为主流（详见后）。

 

　　区别二：药物品种的“多”与“少”

 

　　准确地说，临床上用于治疗丙型肝炎的干扰素为干扰素-α，虽然制剂可能有多种，但其实只有两类：普通干扰素α和长效干扰素α（聚乙二醇干扰素α-2a 和聚乙二醇干扰素α-2b）。

 

　　相反，DAA家族则要庞大许多。根据它们作用靶点的不同，当前主要应用的DAA一共可分为三大类（当前已上市的主要药物如表1）：NS3/4A蛋白酶抑制剂，NS5A 抑制剂，NS5B聚合酶抑制剂，其中后者又可分为核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂。其中，核苷类NS5B抑制剂的抗病毒作用强、耐药基因屏障高，并且具有泛基因型活性。

 

　　表1  当前已上市的主要DAA及分类

 

　　如前所述，联合应用作用靶点不同的DAA成为主流，而且新上市的DAA方案多采取复合制剂形式，即在一片药物中包含多种活性成分。目前在欧美上市应用的主要DAA和复方合剂如下（阿舒瑞韦未包括在内）。

　　区别三：给药方式的口服与注射

 

　　DAA均为口服给药，有望实现“在家1天1片药，治愈丙肝”的梦想。

 

　　干扰素尽管应用多年，但还是只能通过注射给药，而且不能像胰岛素那样由患者在家自行注射。因此，虽然长效干扰素将注射频率降低到了每周一次，还是给患者带来了很多不便。

 

　　区别四：疗程的“3个月”与“1年”

 

　　干扰素治疗的标准疗程是基因1型患者治疗48周，基因2/3型患者治疗24周，而根据治疗早期（4周和12周）的治疗应答情况，可对疗程进行调整（即应答指导治疗策略；RGT）。以基因1型为例，部分有条件的患者疗程可尝试缩短至24周，但也有部分患者可能需要治疗至72周。

 

　　在DAA方面，随着DAA的研发进展，疗程极大缩短。根据当前欧美指南，大部分DAA联合方案（±利巴韦林）治疗12周即可，少数情况下治疗24周（±利巴韦林）。

 

　　区别五：基因型特异性

 

　　干扰素是泛基因型（pan-genotypic）的，对各型丙型肝炎病毒感染均有效。治疗前行基因型检测的主要目的是指导疗程。

 

　　而DAA则不然，从第一代NS3/4A蛋白酶抑制剂开始，很多药物都只对基因1型HCV感染有效，甚至对于1a和1b亚型的疗效也有区别。在目前的无干扰素方案中，仅有索磷布韦/维帕他韦和索磷布韦+达拉他韦可用于所有基因型。相反，有的方案如3D方案仅适用于基因1型患者，索磷布韦+西美瑞韦方案仅适用于基因4型患者。因此，DAA时代，治疗前必须检测基因型，否则就是“瞎治”。

 

　　区别六：经治是否还难治？

 

　　干扰素时代，既往经治患者属于难治性患者，故我国2015年更新的慢性丙型肝炎防治指南中指出，既往干扰素治疗后复发或无应答的患者应首先考虑DAA治疗（中国内地DAA未上市），特别是不存在迫切治疗需求的患者，可等待适合的药物可获得后再治疗。

 

　　随着DAA的发展，特定基因型患者在应用特定DAA方案治疗时，既往是否接受过干扰素治疗，对疗程和是否需要联合利巴韦林没有影响。例如基因1a型患者接受索磷布韦/维帕他韦，3D方案或Grazoprevir/elbasvir方案治疗时，初治和经治相同：索磷布韦/维帕他韦治疗12周、无需联合利巴韦林，或3D+利巴韦林治疗12周，或Grazoprevir/elbasvir方案治疗12周（低病毒载量，不加利巴韦林）或16周（高病毒载量，+利巴韦林）。

 

　　详细的治疗推荐可参考相关指南。值得一提的是索磷布韦/维帕他韦，除应用于基因3型有区别外，应用于其他基因型患者，初治和经治均为治疗12周，不联合利巴韦林。

 

　　不过，既往DAA治疗经历可能会对后续DAA的方案选择有影响。

 

　　区别七：对利巴韦林的依赖性

 

　　干扰素时代，利巴韦林是必需的（除非患者有禁忌证），因此临床也将标准治疗称作标准两联治疗。

 

　　DAA时代，随DAA种类的不同，治疗方案对利巴韦林的依赖性正在降低，如索磷布韦/来迪派韦、索磷布韦/维帕他韦、Grazoprevir/elbasvir方案在治疗初治患者时，无论患者是否合并肝硬化，均无需联合利巴韦林，在治疗经治患者时，也可通过延长疗程而无需联合利巴韦林（也可疗程不变，联合利巴韦林）。

 

　　区别八：安全性与耐受性

 

　　干扰素可引起流感样症状、白细胞减少、疲劳、肺炎、精神异常等副作用，此外还有较多禁忌证，这使得很多患者因不耐受或不适用干扰素而无法接受治疗，尤其值得一提的就是丙肝相关失代偿期肝硬化患者。

 

　　DAA相较于干扰素而言，安全性的改善有了质的飞跃。除目前很少用于临床的第一代DAA之外，其余DAA的耐受性和安全性总体而言都很好。除部分DAAs 将失代偿期肝硬化列为禁忌证外，目前的临床研究暂未有关于DAAs 药物绝对禁忌证的报道。

 

　　区别九：耐药

 

　　如前所述，部分DAA药物的疗效可能受到RAV的影响。例如NS5A位点上的一些RAV（M28A/G/T, Q30D/E/G/H/K/L/R, L31F/M/V, H58D和/或Y93C/H/N/S）会引起elbasvir耐药，若基线检测到这些变异，需对grazoprevir/elbasvir方案做出调整（延长疗程并联合利巴韦林）。另外NS5A位点的Y93H变异与达拉他韦联合方案的疗效降低有关；在肝硬化、1a亚型的经治患者中，Q80K变异与西美瑞韦疗效降低有关。

 

　　区别十  药物相互作用

 

　　细胞色素P450酶，药物吸收转运蛋白如有机阴离子转运多肽，药物外排转运蛋白如P-gp和BCRP等通路是多种药物的代谢、转运途径。当共用代谢途径时，药物之间就可能产生相互作用，影响疗效或用药安全。不同类型的DAA具有不同代谢途径和药物相互作用谱，临床应用时需引起重视。

 

　　此外，DAA毕竟是新型药物，应用时间还不够长，在长期结局、肝癌风险等方面的数据还有待积累。同样，DAA虽然表现出广泛的适用性，但在特殊人群中的应用，也需要更多的证据支持。还有治疗费用问题也有待解决。

 

　　最后，但可能是最重要的是，不管干扰素时代还是DAA时代，丙型肝炎都是可以治愈的，只是这一可能随着DAA的出现而大幅提高。我们需要努力将尽可能多的患者纳入治疗体系，并给予规范治疗，帮助他们摆脱HCV的困扰。

 

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