马雄

 

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所

 

原发性胆汁性胆管炎（PBC，原称原发性胆汁性肝硬化）是一种重要但并不常见的自身免疫性肝病，临床上具有多种特点，包括胆汁郁积表现、血清抗线粒体抗体（AMA）特或异性抗核抗体（ANA）阳性，肝组织学表现为慢性非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性小胆管性胆管炎。欧洲肝脏研究学会（EASL）最近推出了关于PBC诊断和处理的临床实践指南，旨在帮助临床医生诊断并提供长期的、个体化的有效处理方案。

 

本指南首先从慢性胆汁郁积性肝病的诊断和鉴别诊断入手，整理了胆汁淤积的诊断思路。当遇到一个血清碱性磷酸酶（ALP）/GGT升高和/或结合胆红素升高的患者时，应该怎么做？

 

我们应该首先进行详细的病史、体格检查和腹部超声检查，继而检测血清自身抗体如AMA、ANA（特别是抗sp100和抗gp210抗体），影像学检查如MRCP或超声内镜检查排除远端胆道疾病，必要时进行肝活检术，如仍不能明确病因需考虑遗传学检查以排除遗传代谢性疾病如进展性家族性肝内胆汁淤积症1-3（PFIC1-3）、良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）、持续性肝细胞分泌障碍（PHSF）等。

 

诊断

 

EASL推荐，PBC的诊断可基于成人患者ALP升高和AMA阳性（>1∶40），但需排除系统性或遗传性疾病的可能性。AMA阴性PBC患者的诊断可参考特异性ANA荧光类型（核点型或核周型）或ELISA检测结果（抗sp100和抗gp210抗体）阳性，但这种情况更需与其他胆汁淤积性肝病进行鉴别诊断。

 

对于肝活检术，EASL似乎更为保守，不推荐在PBC患者中常规进行肝活检术，除非PBC特异性抗体缺如、疑及合并AIH或NASH或其他系统性/肝外性伴发疾病。仅AMA阳性不足以诊断PBC，最近一项研究显示，在5年的随访期内，6例AMA阳性但ALP正常的患者仅1例出现PBC。EASL推荐进行每年血清生化检查。但个人认为，这些患者进行肝活检术也不失为一个可行的选择，部分患者存在胆管炎表现有助于明确诊断和及早治疗。

 

治疗目标和预后评估

 

PBC的治疗目标是防止出现终末期肝病的并发症并处理相关症状如瘙痒和乏力等。这一目标相对来说是比较低的，反映了在PBC治疗方面亟待提高。熊去氧胆酸（UDCA）仍是目前最主要的治疗药物。对UDCA应答不佳和肝硬化表现是PBC出现并发症的最主要危险因素。而对UDCA应答不佳更易在年轻患者（<45岁）、组织学分期为进展期的患者中出现。

 

血清胆红素和ALP水平可作为PBC预后评估的替代标志物。早期患者如满足UDCA治疗1年后血清ALP<1.5倍正常上限且胆红素水平正常（巴黎II标准），其生存期与健康对照人群并无显著差别。因此，早诊早治仍是PBC处理的关键所在。

 

新的指南引入肝瞬时弹性测定和连续性危险系数评分系统（GLOBE和UK-PBC积分）对PBC患者特别是进展期患者进行评估，可能有助于对这些患者进一步分层管理。我们最近的一项研究表明，GLOBE和UK-PBC积分系统在我国患者中也有较高的预后预测价值（AUC>90%），且抗gp210抗体阳性PBC患者预测性更高。

 

治疗

 

EASL推荐，口服UDCA（13~15mg·kg-1·天-1）是所有PBC患者的一线治疗选择，而UDCA治疗往往是终身性的。一项三期临床试验表明，奥贝胆酸（OCA）对UDCA应答不佳的PBC患者有一定疗效，EASL建议，UDCA应答不佳的患者可考虑联合应用OCA与UDCA，UDCA不耐受的患者可考虑单独使用OCA。但目前OCA价格昂贵，药物经济学分析认为目前OCA在费用-疗效比方面并不乐观，尚有待进一步优化提高。

 

非常可惜的是，有关布地奈德和苯扎贝特的三期临床试验尚未发布，因此，EASL未能对这两种药物的使用做出推荐。但从临床经验看，贝特类药物在缓解胆汁淤积方面有一定疗效，而相较于OCA，价格方面显然有很大优势。

 

特殊人群的管理

 

该指南的一个亮点是对妊娠期PBC患者的处理作出明确推荐，认为非肝硬化的PBC患者一般可很好地耐受妊娠。虽然支持的证据有限，但推荐在妊娠期可持续使用UDCA，对哺乳影响也不大。但PBC相关肝硬化患者出现母婴并发症的风险较高，需进行个体化处理。

 

10%左右的PBC患者可能出现自身免疫性肝炎（AIH）表现，EASL建议在可疑患者中（如转氨酶水平和/或IgG水平较高）进行肝活检术。伴有典型AIH特征的PBC患者在UDCA的基础上加用免疫抑制剂可能有益。ESAL推荐在重度界面性肝炎加用免疫抑制治疗，而在中度界面性肝炎患者中可考虑免疫抑制治疗，同时需充分告知患者免疫抑制治疗相关的副作用。EASL也关注到一些不确定领域，如IgG和转氨酶水平到底应该定在何种阈值以决定是否肝活检或加用免疫抑制剂。

 

症状和并发症的管理

 

关于症状处理方面，EASL推荐瘙痒的处理需采取分步处理途径。严重瘙痒可能提示快速胆管消失型PBC的可能，预后相对较差。考来烯胺由于安全性较好，ESAL推荐可作为瘙痒处理的一线用药，并注意需与其他药物特别是UDCA隔4小时服用。利福平作为瘙痒治疗的二线药物，常用剂量为150~300 mg/天，EASL推荐在用药初期或加量后（6周和12周）严密检测肝功能，如出现药物毒性应及时停药。

 

其他症状或伴发情况如乏力、骨质疏松、高脂血症、脂溶性维生素吸收不良、肝硬化并发症的处理等EASL指南均作出了详细推荐，在此不再赘述。值得一提的是，EASL推荐，需在患者出现肝硬化并发症、疾病严重（如胆红素>50 mmol/L或MELD>15）或药物无效的严重瘙痒患者中进行肝移植评估。一般认为血清胆红素水平持续性高于 100 mmol/L是PBC患者的不良事件之一，本次EASL指南调低了胆红素阈值，但个人认为需结合当地器官获得的难易程度综合判断，不宜生硬照搬。