编者按：DAA作为强有力的治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染药物，可以使绝大多数患者获得持续病毒学应答（SVR），但也有极少数患者难以获得SVR，或者取得SVR后快速复发。中南大学湘雅二医院陈军教授在临床上观察到类似案例，基于现有病例，他大胆猜测复发原因，查阅国内外文献，小心求证，相关内容整理如下。

 

案例1：

 

患者巫XX，男，因发现转氨酶反复异常3年于2016年11月9日就诊，患者无明显自觉症状，既往有吸冰毒1年，自述已戒毒7年。体查无异常，实验室检查：血常规正常，肝功能：ALT 96U/L，AST 55U/L，抗HCV（+），HCV RNA 3.06×106IU/mL，HCV GT3b，HBsAb 44.61IU/mL，HBcAb 1.32IU/mL，HBV DNA<检测下限，抗HIV（-），肾功能正常，空腹血糖11.98mmol/L，甲状腺全套（-）。

 

 2016年11月23日开始索磷布韦（SOF）+达拉他韦（DCV）抗病毒治疗，12月22日查HCV RNA低于检测下限（15IU/mL），ALT、AST正常，BS9.81mmol/L，肾功能正常。

 

2017年4月10日，结束12周 DAA治疗并停药2月后复查HCV RNA 2.61×106IU/mL，ALT 149U/L，AST 81U/L，BS 7.26mmol/L，AFP（-）。给予SOF+维帕他韦（VEL）+利巴韦林（RBV）抗病毒治疗。 

 

2017年5月9日HCV RNA低于检测下限（15IU/mL），ALT、AST正常，血常规正常，BS4.92mmol/L。

 

案例2：

 

患者宋XX，男性，45岁，因为发现丙型肝炎抗体阳性5年，反复乏力2年，腹胀十余天于2016年10月6日入院。自述有吸毒史十余年，已戒断5年，现长期服用美沙酮15mL/天。有长期酗酒史。实验室检查：血常规正常，肝肾功能正常，B超肝脏形态正常，未见腹水、门静脉不宽，中度脂肪肝，Fibro scan 19.1。查HCV RNA 2.83×106IU/mL，GT1b。于11月20日开始服用SOF+VEL治疗，服药1月和3月（2017年2月）查HCV RNA低于检测下限。停药3月后2017年5月复查HCV RNA 1.23×106IU/mL。

 

复发因素分析

 

以上两例患者的DAA疗效欠佳，提示我们在采用DAA治疗时，仍有一些亟需关注的问题。我们分析可能存在以下几方面的因素：

 

1、毒品复吸：前两例患者均有静脉注射毒品史，国外报道在取得SVR后，复吸人群HCV再感染率为27%，复吸与治疗时年龄＜30岁和低教育程度有关[1]。因此，应高度警惕这部分人群是否存在复吸现象。我们的毒品尿检结果均为阴性。

 

2、DAA仿制品：DAA仿制品疗效是我们无法回避的问题，但在查阅相关文献后，并没有找到充分的证据证实仿制药与原研药间的疗效差距。今年的第52届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，有印度学者提出二者疗效相似的观点，但并非来自正式发表论文，所以暂不能作为参考。另外，分析以上具体病例，也没有找到相关证据。

 

3、基因3型DAA选择和疗程：基因3型目前在欧美被认为是难治型丙型肝炎，在DAA选择上EASL指南建议采用SOF＋VEL＋RBV12周或者SOF＋VEL 24周的方案；如果采用SOF＋DCV，需同时加用RBV，疗程为24周[2]。而在我们病例中，仅使用SOF＋DCV，疗程12周，可能是导致快速复发的主要原因。此外，最近随着新的泛基因型DAA上市，为基因3型HCV的治疗提供了新的手段。

 

4、耐药相关变异（Resistance-Associated Variants，RAVs）：RAVs是指天然存在HCV基因组中的基因多态性，可导致对DAA的敏感性下降。针对不同的DAA，基线RAVs有较高的发生率，如在基因1b型患者中，采用阿舒瑞韦（ASV）＋DCV 24周方案时，RAVs发生概率为13%，对存在RAVs患者和无RAVs患者，ASV+DCV疗效存在显著差异（39% vs. 93%），因此，在采用该方案治疗前，有必要对患者进行RAVs相关检测；采用simeprevir（SMV）＋DCV方案时，RAVs发生概率为21%，对存在RAVs患者和无RAVs患者，SMV＋DCV疗效存在显著差异（55% vs. 91%）（图1）；而SOF＋DCV或者SOF＋来迪派韦（LDV）方案，尽管RAVs发生频率不低，基线无RAVs患者疗效略高于有基线RAVs患者（图2）。

Sarrazin C. J Hepatol. 2016

 

图1. NS3蛋白酶抑制剂+NS5A抑制剂方案治疗有和无基线RAVs的基因1型患者的SVR率比较

Sarrazin C. J Hepatol. 2016

 

图2. NS5A抑制剂+核苷类NS5B抑制剂方案治疗有和无基线RAVs的基因1型患者的SVR率比较

 

此外，值得注意的是，针对基因3型患者，在采用SOF＋DCV方案时，患者如果有肝硬化基础，RAVs将极大地影响到DAA疗效，如存在A30X变异时，肝硬化患者SVR显著低于无肝硬化患者（33% vs. 100%）；如存在Y93H变异时，肝硬化患者SVR也显著低于无肝硬化患者（25% vs. 68%）（图3）。

图3. SOF+DCV方案治疗有和无NS5A RAVs的基因3型患者的SVR率比较

 

值得鼓舞的是，最近FDA批准上市的新的DAA治疗方案，如SOF＋VEL＋Voxilapervir（VOX）8周方案，对基线有RAVs或无RAVs的无肝硬化患者或代偿期肝硬化患者均可以取得非常优良的疗效，为未来HCV治疗提供了新的强有力武器（表1）。

 

表1. SOF＋VEL＋VOX 8周方案在基因1-6型DAA初治患者（有和无代偿肝硬化）获得高SVR率

                                          D.Wyles.2017 EASL

 

小结

 

综上所述，对于DAA疗效不佳患者，我们应分析各种可能导致疗效不佳或者复发原因，对吸毒人群和基因3型患者以及RAVs的影响多做分析，在初始治疗时，慎重选择DAA药物和疗程。