编者按：2017年9月14~17日，第十一届国际肝癌协会（ILCA）年会在韩国首尔隆重召开。9月14日下午一点，一场关于中期肝细胞癌（HCC）的会前研讨会拉开了大会的帷幕。会议由西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学Bruno Sangro教授、韩国肝癌协会主席Park Joong-Won教授以及美国西北大学Riad Salem教授联袂主持，邀请了来自西班牙、英国、韩国、美国、日本和中国香港的众多肝病学专家就中期肝癌的定义和挑战，以及现阶段治疗方面存在的争议进行了专题报告和学术研讨，以期对中期HCC患者进行更加准确的亚型分析，开展更高质量的临床研究，明确不同患者的最佳治疗选择，进一步改善中期HCC患者的预后和生存。

 

定义，肿瘤生物学和患者预期结果

 

西班牙纳瓦拉大学的Bruno Sangro教授首先介绍了中期HCC的定义、肿瘤生物学特征和患者预期结果。他指出，巴塞罗那临床肝癌小组于1999提出的HCC分期系统包括了一个中间阶段，它处于早期和晚期之间，其中早期HCC的主要治疗目标是治愈，而晚期则几乎无法实现治愈。中期HCC包括所有没有肝硬化或代偿性肝硬化的多发肿瘤、缺乏肿瘤相关临床症状、无血管侵犯或肝外转移的患者。虽然现有的信息很少（尤其是关于分子特征的），但研究发现诊断为这个阶段的HCC有一些独特的临床和生物学特征。肝动脉化疗栓塞（TACE）是治疗中期HCC的主要措施。然而，中期HCC包括了一组预后不同的异质性患者，更重要的是他们具有不同的治疗机会。这已经引起了一些学者尝试对其进行有意义的亚分期，但是尚无一种被普遍接受。异质性也带来了患者不同的预后。未筛选的中期HCC患者的中位生存时间为20~24个月。然而，在高度选择的接受索拉非尼治疗的患者中TACE治疗的中位生存期可长至40个月，而选择之外的患者则可短至10个月。

 

基于肿瘤异质性，建立肝癌亚型

 

来自英国的Philip Johnson教授强调：处理异质性的对策是建立亚型，他在报告中提到中期肝癌（BCLC B期）包括有多灶性大肿瘤、无肝外疾病或血管侵犯、肝功能良好（Child Pugh肝功能A级）和无癌症相关症状的HCC患者亚组。在这些定义标准中，存在着相当大的异质性，导致许多潜在的预后亚组，每一组都可能有不同的最佳治疗方法。这种异质性意味着治疗指南推荐TACE本组患者并不总是严格执行的。例如，由于TACE可行（虽然不一定有益），大约15%的TACE患者有血管侵犯，存活率根据侵入的程度而变化4倍以上。同样，Child-Pugh评分（CP）是一个笨拙且不敏感的评估肝功能的方法，其局限性很大程度上源于临床医生的习惯，这一做法浪费了许多有用的临床信息。已有数个研究证实，相比Child Pugh肝功能评分来说，更客观和循证的应用CP变量的ALBI评分可以更好的根据肝功能对TACE患者进行分类。由于这种异质性，首先要确定BCLC分类中可以选择增加手术/其他消融治疗的患者。其次，应用循证的预后评分方法，识别出TACE治疗无效或不利的患者，接受索拉非尼等全身药物治疗。然而，HCC患者对索拉非尼的反应也存在异质性。越来越多的证据表明，HCＶ阳性者使用索拉非尼的获益显著高于其对应的ＨＢＶ阳性者。

 

肝脏多发异质性结节的患者

 

计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）在HCC的诊断和分期中起关键作用。HCC的预后在很大程度上取决于确诊时的分期。因此，HCC的早期诊断对改善患者的生存至关重要。为此，科学协会发布了临床管理指南，提倡对肝硬化或慢性病毒性肝炎的高危患者进行监测。目前，所有的指南支持应用细胞外造影剂的多期CT和MR成像作为达到这一目的的一线手段，日本的指南同时还推荐普显美（一种肝胆显像剂）MR成像作为二线方案。分期系统是预测癌症患者预后的关键，根据临床试验中设置的预后变量在对患者进行分层，促进研究人员之间的信息交流，并指导治疗。虽然目前还没有可全球范围内推荐的最佳分期的统一共识，但目前大多数系统都包含了放射学的分期。放射学分期指的是影像学检查确定的肝内癌结节数量和大小，以及大血管浸润和肝外转移的存在。来自韩国的Jeong Min Lee在发言中重点讨论了中期HCC诊断和分期的基本概念，回顾了细胞外造影剂CT和MR成像，以及MR肝胆造影剂的诊断效果，.并深入探讨了肝癌诊断和表征的主要以及辅助影像学特征。

 

TACE治疗失败的定义

 

来自韩国的Joong-Won Park教授的演讲主题是TACE治疗失败的定义。他提到，不可切除的中期HCC的标准治疗是TACE。然而，中期HCC包括的肝功能和肿瘤特征非常宽泛，另外TACE技术在没有标准化的情况下也是多变的。虽然已经证实TACE作为一种初步治疗对中期肝癌患者的生存获益，但是TACE仍被认为是一种姑息治疗的方式，因为即使重复治疗，完全肿瘤坏死也是很少实现的。因此，TACE的后续治疗方案仍是未完全明确的临床问题。总的来说，如果存在未到达血管、肝功能差或不耐受TACE等技术问题，就称为TACE失败。难治性TACE的定义为尽管反复行TACE，肿瘤仍多次复发或进展。然而，在实践中很难区分难治性TACE和TACE治疗失败。包括日本、法国、韩国和澳大利亚均对难治性/失败性TACE进行了定义，然而专家没有就曾行TACE的次数（连续2～4次）和足以定义难治性或失败性TACE的这些治疗执行的时间段（3～6个月）达成共识。对于TACE失败的患者，可考虑其他的局部治疗和全身治疗方案。对于难治性TACE患者，尤其是分期进展者（出现血栓形成、肝外转移和肝内病变），应考虑索拉非尼或其他局部治疗。对于难治性/失败性TACE患者，是否在治疗前或治疗后应用全身治疗是一个值得关注的问题。

 

临床试验设计的特殊挑战

 

来自西班牙的Jordi Bruix教授指出：临床试验设计是一个非常复杂的没有教条的问题。知识的任何进步都会留下过时的事先推荐。因此，他为大家带来的题目是“临床试验设计的特殊挑战”。两个方面决定了试验设计的主要问题：目标人群及其干预措施。目标人群为“中期BCLC B期” 患者的定义尤其有争议（Bruix 等，Gastroenterology 2016）。首先，这种按照肝功能和肿瘤负担的定义可能会包括大范围的患者。然而，正如反复描述的那样，Child-Pugh肝功能分级对定义肝功能储备是不够敏感的。A期可能包括有腹水或其他并发症等晚期肝病的患者。B期可能包括代偿期肝硬化和出现黄疸、腹水和肾功能衰竭的晚期肝病患者。这就是为什么BCLC B期的患者不可分为考虑肝移植的终末期肝硬化，要求是保护肝功能，即代偿性肝脏疾病。肿瘤症状的存在（PS> 0）反映疾病处于进展阶段，因此目标人群为BCLC B期患者时应排除有症状的个体。肿瘤负荷是更值得考虑的。有4 个<2cm的结节不能等同于2～3个> 4厘米的结节，但没有可用的强大的分层数据。也许，需要检验的干预措施和临床研究的终点将用于目标人群的参数定义，以及用于随机化之前预期结果和分层参数的定义。