编者按：IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种与IgG4相关，累及多器官或组织，慢性、进行性自身免疫性疾病。以往我们对IgG4相关疾病知之甚少，近些年来这类疾病才引起越来越多的关注。“2017年肝病免疫学高峰论坛（LIFE2017）”期间，同济大学附属同济医院杨长青教授应大会邀请，发表了题为“ IgG4硬化性胆管炎的发病机制及诊疗进展”的主题报告，现将相关内容整理如下。

 

一、IgG4 和IgG4相关性疾病

 

1961年，人们首次在自身免疫性胰腺炎患者中发现血清IgG4水平增高。2003年，人们进一步发现IgG4不仅在血清中增高，在组织中也可见IgG4阳性细胞的浸润。2008年，人们关注到IgG4相关疾病不仅表现在胰腺，也可出现下颌腺、肾上腺、肾小管、腹膜的受累，随着病例的积累逐渐发现IgG4相关疾病几乎可以累及所有的脏器组织。

 

1、什么是IgG4？

 

众所周知，免疫球蛋白分为IgG、IgA、IgM、IgE，其中IgG是最主要的，大概占75%～80%， IgG又分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，而IgG4占其中的3%～6% 。它们均是由重链和轻链组成的，而它们的区别主要在于连接部的结构和长度。所谓结构决定功能，因此它们之间不同的结构也就决定了其不同的生物学特性。

2、IgG4的生物学特性

 

IgG4是由浆细胞释放出的抗体，它的重链之间由非共价二硫键内在连接，因此它与IgG1不同，IgG4几乎不能与C1q和Fcγ受体反应，因此不能激活补体途径。其次，IgG4轻链不能交联抗原，失去了形成免疫复合物的能力，因此在抗感染的过程中它的作用是不同于其他IgG抗体的。此外，IgG4是抗炎抗体，它可以通过轻链与轻链的结合，轻链与重链的结合，形成免疫复合物，因此它的抗炎作用于其他IgG也是不同的。IgG4（及IgE）主要由Treg细胞产生，其通过产生IL-4、IL-13促进IgG4、IgE产生，另外IL-10、IL-12、IL-21可调节IgG4、IgE平衡，这种选择性的IgG4诱导称为改良Th2反应。

IgG4生物学上的特殊性也就决定了以它为核心的一类疾病的特点，包括临床症状、血清学、病理组织学等。临床方面，IgG4相关疾病不同于其他自身免疫性疾病以女性多见的特点，而以男性发病为主，其次部分患者有类似肿瘤占位及炎症的表现。血清学方面，主要表现为IgG4升高，多伴有IgE升高。病理学方面可见淋巴细胞及浆细胞结节样增生以及病变组织弥漫性肿胀，典型的纤维炎症表现为螺纹型组织纤维化，胆管周围可见席纹样纤维化，胰腺病变可表现为闭塞性静脉炎。从诊断标准的角度，主要有以下几方面：

 

1、临床表现为受累器官局灶性肿块或弥漫性组织肿胀；

 

2、血清学表现为血清IgG4升高达135mg/dl；

 

3、组织学可见①显著的淋巴细胞及浆细胞浸润及纤维化；②IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4+/IgG+＞40%同时＞10IgG4阳性浆细胞/HP；

 

若以上三条均符合则可确诊：1+2+3，若符合1+3，则认为可能性较大；若符合1+2，则仍可以临床怀疑，尚不能确诊。

 

3、IgG4相关性疾病的发病机制

 

目前IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的发病机制不明，部分学者提出IgG4抗体是否就是IgG4相关疾病的致病原，但目前尚不明确。遗传因素方面现已证实HLA-DRB1*0405、HLA-DQDQβ1-57与本病相关，另外也有部分学者提出自身免疫和感染在IgG4相关疾病的发病中起着重要作用，特别提出了幽门螺旋杆菌与AIP发病的关系。无论是自身免疫还是感染因素，在发病过程中均可导致Th2细胞的免疫反应，进而激活Treg细胞，产生大量的IgE和IgG4。

 

文献报道其具体机制包括：①单核及嗜碱细胞中的Toll样受体（TLRs）和NOD2识别 PAMPs 和 DAMPs ，引起促进Ig 类别转换的BAFF， 产生 IgG4；②TH2细胞的过量免疫反应引起Treg细胞的聚集，分泌高浓度IL-10， 进一步诱导IgG4和TGF-β类别转换，导致严重纤维化；③激活的嗜碱细胞产生 IL-13，促进 Th2细胞主导的炎症。Th2 cells 分泌 IL-4 和IL-5，同时它们又促进通过分化初始T细胞和激活嗜酸细胞促进Th2 细胞自我增殖，进而产生大量IgG4；④IL-6 和 IL-21 促进初始T细胞分化成滤泡辅助T细胞（TFH细胞），形成异位生发中心，浆细胞增长，产生活化抗体 。

 

二、IgG4相关性硬化性胆管炎

 

杨长青教授在发言中进一步详细阐释了IgG4相关疾病中的IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-SC）。硬化性胆管炎可分为四大类，包括原发性硬化性胆管炎、IgG4-SC、胆道闭锁和继发性硬化性胆管炎。

 

IgG4-SC的疾病特点与IgG4相关性疾病的特点相似：临床方面，它是最常见的1型AIP（自身免疫性胰腺炎）的胰腺外病变，表现为局灶性占位或弥漫性组织肿胀；血清学方面为IgG4和IgE明显升高；病理上可表现为胆管周围席纹样纤维化，淋巴细胞和浆细胞浸润，胆管管壁环形增厚及闭塞性静脉炎，典型的病理表现包括肝门大胆管周围炎症和席纹样纤维化、大量浆细胞浸润的慢性炎症以及可见IgG4阳性浆细胞浸润。

 

1、IgG4-SC分型

 

I型：胆总管下端狭窄；

 

II型：肝内胆管狭窄伴狭窄远端扩张，伴胆总管下端狭窄；

 

III型：肝门及胆总管下端狭窄；

 

IV型：肝门部胆管狭窄。

2、IgG4-SC临床表现及诊断

 

本病可表现为胆红素升高，以直接胆红素升高为主，皮肤瘙痒、腹痛、胆管炎、食欲减退、体重下降等。诊断要点如下：

 

①IgG4-SC极少单独发生，最常见的1型AIP的胰腺外病变；

 

②多同时累及下颌腺、腮腺、胰腺等其他脏器，单独发生的 IgG4-SC病例罕见；

 

③1型AIP存在时诊断 IgG4-SC 较容易，但是临床没有明显胰腺累及时，需与PSC、胰腺癌、胆管癌鉴别。

 

文献报道有学者对527例IgG4-SC患者进行回顾性分析，其中449例患者同时合并AIP，占总病例数的87%，有15%合并泪道炎和口腔涎腺炎，7%合并后腹膜病变，另有4例患者因反复炎症刺激而进展为胆管癌。

 

在诊断方面，需对临床疑诊患者进行血清IgG4水平检测，若＞135 mg/dl考虑为血清学阳性，无论血清学是否阳性，均需进行组织学检测，若组织学IgG4+/IgG+  ≥40 %或IgG4+ ≥10/HPF ，则考虑为组织学阳性。若血清学、组织学均阳性，则考虑诊断明确，若其中一项阳性，则仍为临床疑诊，若两项均为阴性，则可排除该诊断。

3、IgG4-SC鉴别诊断

 

IgG4-SC与PSC：

IgG4-SC与胰腺、胆管肿瘤：

 

IgG4-SC需与肝门胆管癌鉴别，血清IgG4水平和胆管影像学均不能明确诊断，必要时可行内镜下经乳头行病理活检术以明确。

 

4、IgG4-SC治疗及预后

 

本病的治疗可选用以下药物：①糖皮质激素：推荐起始治疗2～3个月，剂量为0.6 mg/kg/d；维持治疗剂量推荐5 mg/d；②免疫抑制剂：硫唑嘌呤等；③生物制剂（美罗华）：推荐每周一次，连用4次，后2～3个月再继续用药。另外也可根据病变情况选择手术治疗。本病预后较好，5年生存率95%，10年生存率80%。

 

综上所述，IgG4-SC是IgG4-RD系统性疾病的胆管表现，罕见单独发病，多与1型自身免疫性胰腺炎同时存在，血清学上表现为IgG4升高，组织学上可有大量IgG4+浆细胞浸润、席纹样纤维化和闭塞性静脉炎，本病为一系统性疾病，需同时检测系统性器官损伤，治疗方面激素效果佳，预后好，但易复发。

 

专家简介

 

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杨长青

 

同济大学附属同济医院大内科主任、内科教研室主任、消化科主任，教授、主任医师、博士生导师，上海市优秀学科带头人。

 

现为中国老年医学会消化分会副会长，中国医促会消化分会常委，中华肝病学会药物性肝病学组委员，中国研究型医院门脉高压学组副组长，上海医学会肝病分会副主委、上海中西医结合学会消化分会副主委，上海医学会消化分会常委兼秘书，国家食品药品管理局新药评审专家，上海市科技进步奖终审专家，上海市高级技术职称晋升委员会消化学组评委。

 

曾留学于美国哈佛大学医学院，已发表论文190余篇，其中SCI 90余篇，承担了并完成了多项国家和部省级研究课题，获省级科技进步二等奖1项、三等奖4项。