慢乙肝初治是单药还是联合？围绕这个话题的讨论也是经久不衰，但每次都能给人新的启示。下面我们就来学习下在中华医学会第十八次全国病毒性肝炎及肝病学术年会暨中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上， 山东大学第二医院王磊教授和南方医科大学南方医院孙剑教授的辩论，并且也听听其他专家的意见吧。

 

山东大学第二医院王磊教授：支持单药治疗

 

王磊教授认为： 初治慢乙型肝炎患者应该选择单药治疗。报告伊始，王磊教授掷地有声地明确了自己的立场： 要靠事实证据说话！

 

 

王磊教授指出，15~20年前，在有效的抗病毒问世前，慢乙型肝炎治疗艰难而曲折，保肝治疗为仅有的治疗措施，患者不得不经历慢乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。随着抗病毒药物的发展，以拉米夫定为代表的核苷类抗病毒治疗药物的开发和应用，使得慢性HBV感染的抗病毒治疗进入了一个新纪元，为慢乙型肝炎患者带来了希望的曙光。

 

但是，拉米夫定的耐药问题随之而来。循证医学资料表明，拉米夫定的耐药率是逐年上升的，5年治疗耐药率可高达70%。随后，阿德福韦的上市，使抗病毒药物的耐药问题得到了一定程度的改善，但其5年耐药率仍可达到29%左右。因此，一些医生认为，阿德福韦联合拉米夫定的治疗方法，可以解决慢性乙型肝炎的耐药问题。但是，对于初治的慢性乙型肝炎患者来说，抗病毒疗效、长期用药的安全性以及药物的经济学因素，仍然是选择治疗方案的关键因素，同时，基于循证医学的诊疗指南的推荐意见也是我们应遵循的原则。

 

王磊教授提到，早期的拉米夫定的前瞻性队列研究结果分析表明，干扰素联合拉米夫定治疗可以明显降低耐药率。 阿德福韦和拉米夫定均可导致rt181位点的耐药突变，“双‘贺’联合”仅可以减少各自耐药突变的发生，但并不能避免耐药，并且其抗病毒疗效提高幅度有限。

 

王磊教授指出，目前已批准的乙型肝炎抗病毒药物种类多样，包括抗病毒较为高效的恩替卡韦和替诺福韦。多年研究表明，对于初治慢性乙型肝炎患者，恩替卡韦连续使用5年耐药率仅1%左右，且替诺福韦治疗过程中尚未出现耐药。目前全球各大指南，包括2015 AASLD、APASL及中国指南等，将替诺福韦、恩替卡韦或Peg-IFN作为慢性乙型肝炎患者的首选推荐用药。

 

药物安全性方面，单用阿德福韦容易造成肾脏损伤。血磷是反映肾小球功能损伤的有效指标，在阿德福韦联合应用拉米夫的患者中，低磷血症的累积发生率明显高于阿德福韦单用患者。多因素分析进一步确认，拉米夫定联合阿德福韦为低磷血症的独立危险因素。

 

就经济因素来讲，对于初治的慢性乙型肝炎患者，恩替卡韦的国产制剂价格低廉，疗效肯定；替诺福韦进口大幅降价，并且国产制剂也已经上市。

 

王磊教授强调，现有国内外指南不推荐联合治疗方案。在2017年EASL乙型肝炎管理实践指南中，不推荐初始应用核苷（酸）类似物和Peg-IFN联合治疗（循证等级I,推荐等级1）；不推荐初始应用两种高耐药屏障核苷（酸）类似物（恩替卡韦、替诺福韦、TAF）的联合治疗（循证等级I,推荐等级1）；而对于治疗依从性良好、HBV复制抑制不完全的患者应用恩替卡韦或替诺福韦/TAF长期治疗期间，HBV DNA水平不再下降，或可考虑转换至其他药物或联合两种药物治疗（循证等级III,推荐等级2）。

 

不过，王磊教授指出，目前对于恩替卡韦或替诺福韦与Peg-IFN联合或序贯治疗的疗效是否优于单药治疗，尚难定论，仍需作进一步研究。

 

最后，王磊教授明确表明其观点：对于初治的慢性乙型肝炎患者，应该选择单药治疗。

 

南方医科大学南方医院孙剑教授：支持联合治疗

 

目前，慢性乙型肝炎的治疗已能满足以下需求：①长期抑制HBV DNA复制；②逆转纤维化和肝硬化。未满足的需求有：①慢乙型肝炎治愈率低下；②肝癌发生率居高不下。孙剑教授认为联合治疗是未来治愈慢性乙型肝炎的唯一出路。

 

实现乙型肝炎治愈的新策略──联合治疗的机制有：①病毒方面：降低肝内HBV负担（清除cccDNA，抑制病毒颗粒生成，阻止新病毒感染）；②宿主方面：诱导宿主对HBV的特异性免疫（诱导适应性免疫，诱导天然免疫，降低抗原滴度）。

 

联合治疗、序贯策略、序贯联合治疗等随机对照研究RCT试验也为乙型肝炎治愈探索新策略。Marcelin教授2016年发表在Gastroenterology杂志上的研究设立了TDF单药组、TDF前期联合干扰素后期单药治疗组、TDF全程联合干扰素组，结果显示联合治疗组比单药治疗组有更高的HBsAg清除率。

 

孙剑教授指出，治愈慢性乙型肝炎的可能途径有：①阻止HBV进入肝细胞，降低肝内传播； ②诱导宿主特异性免疫。针对治愈慢性乙型肝炎，从HBV复制周期与多靶点治疗的关系出发，孙剑教授认为应采取联合抗病毒治疗方案，并阐述了详细机制：DAA（直接抗病毒药）+HTA（宿主靶向药物）。

 

DAA的作用机制包括：①阻断病毒进入，抑制病毒基因表达，阻断病毒蛋白释放；②抑制cccDNA；③DNA聚合酶抑制剂。

 

HTA的作用机制包括：①增强免疫；②治疗性疫苗；③免疫检查点抑制剂。此外，孙剑教授以Lin 和 Kao 2016年发表在Aliment Pharmacol Ther杂志上的综述为我们进一步介绍了慢性乙型肝炎治疗的多种新药。

 

针对慢性乙型肝炎治疗中乙型肝炎相关肝癌的问题，孙剑教授认为联合治疗能最大限度地降低肝癌发生率。Liaw YF教授团队2004年发表在NEJM杂志的经典随机对照临床试验证实：抗病毒治疗减少乙型肝炎相关HCC的发生。

 

Hosaka T教授团队2013年发表于Hepatology杂志的研究、Marcellin P教授团队2015年发表在Cancer杂志的研究分别提示长期ETV/TDF单药抗病毒治疗并不能完全消除HCC的发生。

 

此外，Singh教授团队2013年发表于Gastroenterology杂志的荟萃分析纳入10个相关研究（3个RCT、7个观察性研究），结果显示使用他汀类药物与HCC风险降低相关，风险比0.6，95% CI为（0.5-0.8）。Tsan Y.教授团队2012年发表于Journal of Oncology杂志的10年随访研究提示随着他汀类药物浓度增大肝癌发病率下降，他汀类药物以剂量依赖方式降低乙型肝炎相关肝癌发生率。Hsiang J.C.教授团队2015年发表于Journal of Hepatology杂志的研究提示，未经核苷类药物治疗组和核苷类药物治疗组中他汀类药物治疗组均比非他汀类药物治疗组HCC发生率低，说明他汀类药物+核苷类药物产生协同作用可降低肝癌发生率。

 

特约通讯员：上海交通大学附属瑞金医院感染科陈利文、任佩佩、李自强

 

大家谈

 

庄辉院士：目前的国内外各大指南还是建议初治患者选择单药治疗，并且我国患者可选择的药物越来越多，不仅国外指南推荐的一线药物纷纷在我国上市，国产干扰素和核苷类药物也可以应用。当然我们还可以探索长期核苷（酸）类似物治疗后联合或序贯干扰素治疗，以提高表面抗原的转阴率。我国学者在这方面也做了很多的工作。

 

陈新月教授：目前高级别的循证证据多来自单药治疗。而在显示联合不优于单药的临床试验中，联合用药时间多固定在48周。虽然联合治疗增加了经济负担和副作用，但如果从追求更高的治疗目标出发，我个人更倾向于联合。

 

在临床中我们可以适当延长联合用药的疗程，而不是拘泥于固定的疗程，效果会更好。特别是优势人群，如HBsAg进行性下降、应答好，或者联合治疗期间肝功能已经正常但再次出现转氨酶升高（我们认为是干扰素诱导的免疫反应所致）的患者特别有延长治疗的价值。我们临床中有延长到72周甚至96周的，e抗原转换的比例比单药或仅联合48周的要高得多。

 

窦晓光教授：临床医生和患者大多希望用单药解决问题，特别是现在强效低耐药药物的抗病毒作用也很好。但我们不排除初始联合用药的可能。例如有高病毒载量、既往单药规范治疗但应答不好，或是基线存在耐药变异等情况的患者，可能还是需要初始联合治疗。所以我们在按照指南规范治疗的同时，也要具体情况具体分析，根据患者的实际情况进行治疗。