编者按：原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。目前认为苯扎贝特（BF）是对熊去氧胆酸（UDCA）治疗应答不佳的PBC患者的二线治疗选择，然而对于PBC患者使用BF的长期疗效以及非肝移植生存率状态目前仍不清楚。

 

第68届美国肝病研究学会（AASLD）年会期间，来自日本学者的一项口头报告研究给出了相关数据，结果表明：BF可改善PBC患者的长期预后以及GLOBE和UK-PBC评分（摘要号：71）。

 

《国际肝病》特别邀请中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组组长、空军军医大学附属西京医院消化内科主任韩英教授对该研究进行点评。

 

BF是一个应用广泛的降脂药，是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）和孕烷X受体（FXR）的激活剂，具有潜在的抗胆汁淤积作用。目前认为BF是对熊去氧胆酸（UDCA）治疗应答不佳的PBC患者的二线治疗选择。然而目前对于PBC患者使用BF的长期疗效以及非肝移植生存率状态目前仍不清楚。

 

研究概述：

 

Akira Honda等人对日本使用BF治疗的PBC患者进行了回顾性研究。该研究从日本PBC研究小组（JPBCSG）的回顾性数据库中纳入796例患者，其中有100例接受1年以上UDCA单药治疗（13～15 mg/kg/d）后再接受1年以上UDCA联合BF治疗（400 mg/d）。作者比较了联合治疗之前和联合治疗1年后患者的GLOBE评分。此外，研究者还通过Kaplan-Meier 生存图对入组患者的非肝移植生存进行分析。

 

研究结果表明，UDCA单药治疗和UDCA+BF联合治疗的时间分别是2.6年（范围：1.0～19.7年）和7.0年（范围：1.1～17.7年）。在开始联合治疗之前的GLOBE评分为0.506±0.077，在联合治疗一年后GLOBE评分明显改善，为0.116±0.088（P<0.0001）。利用GLOBE评分对联合治疗后第3、5、10、15年的非肝移植生存进行预测，其生存率分别为92.6%±0.7%、87.4%±1.0%、71.7%±1.8%和57.5%±2.1%。实际上患者联合治疗后第3、5、10、15年的非肝移植生存率分别为97.8%±1.5%、97.8%±1.5%、90.7%±3.8%和90.7%±3.8%，明显优于GLOBE评分预测的结果（P<0.005）。作者利用UK-PBC评分系统做了同样的研究，并得到相似的结果。

 

因此，研究者认为BF联合UDCA不仅可以改善PBC患者的血清生化学指标，还可以改善GLOBE评分系统预测的非肝移植生存率。BF是UDCA单药治疗应答不佳的PBC患者理想的二线治疗选择。

 

点评：

 

贝特类药物用于治疗PBC的理论基础在于其作为PPARs的激活剂可以激活PPARs通路，调节胆汁酸的生成、排泄；同时可以抑制NF kappa B信号通路，减少下游促炎细胞因子生成，抑制肝脏炎症。

 

新型PPARα激动剂（MBX8025）治疗UDCA应答不佳PBC患者的安全性和有效性的临床试验已经结束，结果尚未正式发布（NCT2609048）。此外还有新型激动剂Elafibranor（NCT03124108）和Saroglitazar（NCT03112681）的临床研究正在进行当中。

 

BF在日本使用广泛，而在欧美及中国则多使用非诺贝特。目前关于贝特类药物尝试用于治疗UDCA应答不佳的PBC患者已有大量临床研究，总体存在的不足之处主要有：多数研究样本量较小、极少具备肝脏组织病理学评价、回顾性研究居多，缺乏前瞻性随机对照研究。

 

本项关于BF的回顾性研究中纳入的样本量较大，除了血清生化学指标，研究采用了GLOBE和UK-PBC评分系统对患者的临床转归进行分析，使得结论更加可靠。需要我们注意的是，尽管这两个评分系统均基于2000多例PBC患者的资料建立并验证，但这些资料均为UDCA单药治疗患者的回顾性资料。

 

此外，PBC 是一种相对异质性较强的疾病，患者的临床表现和经过可能有较大差异。对于何种UDCA应答不佳的患者可能受益于贝特类药物的联合治疗，目前尚不清楚。因此，我们还需要进一步了解如何早期识别UDCA应答不佳的患者。

 

在临床研究中针对患者不同的特点进行正确的分层研究，寻找更好的临床研究的替代终点，例如相关免疫组织化学、细胞因子或趋化因子活性等，是PBC研究者需要注意的方向。