编者按：鉴于慢性乙型肝炎（CHB）和慢性丙型肝炎（CHC）的可控和可治愈性，药物性肝损伤（DILI）现为最常见急性肝损原因。2017年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，Varun kesar等报道了在美国草药和膳食补充剂（HDS）诱导重症DILI的流行病学情况（摘要号：48）。

 

《国际肝病》特别邀请中华医学会肝病学分会药物性肝损伤学组顾问、上海南京军医临床肝病中心主任陈成伟教授对该研究进行点评，他认为：重视HDS引起的肝损伤是为了爱护和更好地应用中草药，应该科学地寻找某种药物发病的机理去预防HDS引起严重DILI的发生，而不是去争论中草药的孰是孰非。

 

研究概述：

 

美国急性肝衰竭研究组报道认为，美国草药和膳食补充剂（herbaland dietary supplements,HDS）引起的急性肝衰竭比例以亚洲人为高，但没有报道HDS在美国人群中引起重症药物性肝损伤（DILI）致肝移植的危险因素。本届AASLD年会上，Varun kesar等报道了在美国HDS诱导重症DILI的流行病学情况。该文回顾了美国肝移植受者数据，分析引起HDS诱发重症DILI的潜在危险因素，并评估其时相差异。

 

作者从美国器官供应和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）数据库自1994年1月1日至2014年10月31日20年期间进行肝移植的患者，将诊断为急性肝坏死（AHN）的905例患者分为3组：AHN-对乙酰氨基酚DILI组，AHN-HDS DILI 组和未知病因AHN组。

 

排除未知病因组（260例），剩余2组患者（645例），每组据种族/民族-亚洲、黑人、西班牙裔、白人和其他（包括美国人印度/阿拉斯加原住民，多种族和当地夏威夷/太平洋岛民），进行卡方统计分析，结果显示在亚洲人中HDS诱导DILI致肝功能衰竭行肝移植的比例明显高于其他种族。而白人中因HDS-DILI行肝移植的比例要低得多。但近几年的比例显著升高，1995～2005年与2005～2015年相比，有显著统计学差异（P=0.022）。

 

结果表明，HDS引起肝损伤肝移植有显著的种族差异。也提供了进一步的证据表明随着时间的推移，应用HDS的严重肝损伤在增加（表1）。

 

表１.OPTN 收录的HDS-DILI 致肝移植者与种族的关系

 

(1994年1月1日到2014年10月31日)

 

点评：

 

HDS是在美国和欧洲常用的一个概念，主要有三类：①天然草本或植物类补充剂及其制剂；②维生素、矿物质、氨基酸和蛋白质等食品补充剂；③含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。HDS通常不需按照正规药品的要求进行研发和审批，不需要严格的药效学和毒理学评估，不需处方即能获得，主观上被认为对人体无毒，但实际上其安全性和疗效常不明确。

 

美国FDA根据1994年的《膳食补充剂健康与教育法案》，要求自1994年10月15日起，生产商应在新品上市前提交此类产品新组分的安全信息。但并不需要提供这类产品的有效性文件。虽被禁止声称对具体疾病有疗效，但并未禁止关于改善精力、有益身心健康、保健、性享受及控制体重等非特异性功能的声明，这使得这些产品既能有效规避正规药品所遭受的各种调控和限制，又可对人群产生明显的心理暗示效应而广泛应用。

 

近年来，世界范围内由HDS引起的DILI构成比明显增加，据美国肝损伤网络（USDILIN）收录的数据显示，由HDS引起DILI的发病率由2004年的5%上升到2014年20%以上，若以年代进行分层分析，则从2004～2005年的7%升高至2010～2012年的19%，再至2013～2014年的20%（Hepatology, 2017, 65:363）。在冰岛全国DILI流行病前瞻性研究中，HDILI约占入组DILI例数的16%（Hepatology, 2014, 60:1399）。在西班牙DILI注册研究中，HDILI在2006年为2%，而2010～2013年升至13%（Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41: 116）。

 

国内一些回顾性研究提示中草药和保健品是多地DILI首要病因，复旦大学附属中山医院2000～2005年被诊断为急性DILI的275例患者中，病因依次为中草药占23.3%、抗肿瘤药（15.3%）、激素和其他免疫抑制药（13.8%）、心血管病用药（10.2%）及非甾体类消炎药（NSAIDs，8.7%）。2014～2015年，全国303家医院、373个科室共录入29687例的回顾性调查的结果表明，HDS所致DILI占33%。

 

我们应该科学地分析，从发病机理来了解HDS引起肝损伤的原因。所有HDS和西药一样，都是化合物或化学物，进入体内后，都需经肝脏代谢。肝脏代谢这些药物分三个相：①第一相是由细胞色素P450酶系将非极性（脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应，生成极性基团（如-OH、-NH2、-COOH、-SH）；②第二相由肝包浆内的N-乙酰基转移酶，谷胱甘肽-S-转移酶，硫酸转移酶和尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶等把他们代谢为水溶性更强的化合物，便于进入血液，从肾脏排出；③部分化合物经毛细胆管顶端的转运体转运到胆汁，由胆道排泄，称为第三相。

 

这三相代谢中任何一相的代谢酶的基因发生突变（遗传多态性），酶的功能就会发生改变，中间代谢产物就会积累，导致肝损伤；或者中间代谢产物与肝脏的蛋白结合，形成新抗原，导致机体产生免疫反应，这就是药物性肝损伤发生的根本发生原因。新药筛选越来越严，除非收益远大于风险，直接肝细胞毒性药几乎不能通过审批，因此临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应。

 

已故DILI先驱Hyman J.Zimmerman将肝毒性分为真正可预测性和特异质性。他非常明确地将特异质定义为宿主相关性，而非暴露于某种药物的特性或剂量。即特异质与宿主对接受药物非常规应答相关。特异质只是意味着可能不常见于大多数人，但并不一定意味着“罕见”。如大约10%的患者在第1次服用异烟肼后出现ALT升高，但“大多数”（除0.1%～0.2%外）能适应并耐受作为预防结核病的常规剂量。特异质并不完全意味着不可预测或无法解释，通常只是因为我们没有对其充分了解，从而不能预测它会发生在哪些人身上。特异质也不表示与剂量完全无关，尽管其剂量范围可能比大多数人更低。

 

以胰岛素增敏剂曲格列酮（trogitazone）为例，该药在临床试验2510名患者中ALT＞3ULN发生率为1.9%，安慰剂组为0.6%，治疗组12例ALT≥10ULN，5例≥20ULN，而安慰剂组为0（N Engl J Med 1998,338:916-917）。日本自1997年3月上市至同年12月，约有15万2型糖尿病患者接受治疗，其间包括肝功能衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。日本国内用药者约19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。上市后全球共有96例发生肝衰，65人死亡，2000年3月该药被禁用。曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。以后又发现这些患者Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S转移酶（GST）也存在遗传多态性，GST1和GST1M两基因缺陷，与ALT和AST升高密切相关（Clin Pharmacol Ther 2003; 73:435-455）。

 

2008年下半年我国SFDA不良反应监测中心收到痔血胶囊引起肝损报告激增（SFDA药品评价中心，药品不良反应监测中心．药品不良反应信息通报，2008，17），2007年8月至2008年10月，我院有1143例患者服用痔血胶囊；30例诊为DILI，发生率2.62 %，男5/536（0.93%），女25/607（4.12%），诊断与RUCAM评分有良好一致性（19例>8分：高度可能；10例为6～8分：可能性大；0例≤5分）。

 

此外，人类白细胞抗原（HLA）如果发生基因多态性，也会导致异常免疫反应，如5701位点发生变异，氟氯西林诱发DILI的概率会增加80倍，而且多为严重DILI；1501位点发生变异，阿莫西林-克拉维酸引起的DILI风险大为增加。

 

因此就DILI而言，多为特异质性，与机体药物代谢酶或白细胞抗原的基因变异有关，尚有适应性和免疫耐受性问题，一些中草药尚有加工和产地的重金属污染问题。

 

应该指出，重视HDS引起的肝损伤，与评价中草药的地位毫无关系，正是为了爱护和更好地应用中草药。我们应该科学地寻找某种药物发病的机理去预防HDS引起严重DILI的发生，而不是去争论中草药的孰是孰非。