研究一：选择性甲状腺激素受体-β激动剂-MGL-3196显著降低NASH患者肝脂肪含量

 

MGL-3196是一种直接作用于肝脏的口服高选择性甲状腺激素受体-β激动剂。既往的Ⅰ期研究证实，MGL-3196能够快速降低如LDL、胆固醇（30%）、甘油三酯（40%～60%）及脂蛋白aLpa）（40%）等的血脂指标。目前美国学者开展的一项关于MGL-3196治疗NASH患者的Ⅱ期临床研究也正在进行中，研究评估了116名NASH患者的主要治疗终点（12周），包括MRI-PDFF（MRI-质子密度脂肪含量）降低比例、生物学标志物及药物安全性等。

 

MGL-3196-05（NTC02912260）是一项为期36周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，NASH患者（活检：NAS≥4，F1-F3）及肝脂肪含量≥10%（由MRI-PDFF确定）。所有患者根据接受MGL-3196与安慰剂随机分组（2:1），按照每天80 mg（MGL-3196或安慰剂）口服，连续治疗36周。

 

治疗12周时评估主要治疗终点（MRI-PDFF降低的比例），并继续治疗至36周时评估次要终点（肝活检及MRI-PDFF），在12周及36周时同步评估药物安全性及生物学指标。

 

NASH患者的基线资料如下：年龄（平均50.3岁），女性（50.4%），T2DM（38.4%），BMI（35kg/m2）、西班牙裔（47.2%）、肝脂肪平均含量（FF）（20.2%）、NAS（4.9，44%为F2～F3），两组间基线资料相似。

 

与基线相比，到达主要治疗终点时，MGL-3196组（n=78）MRI-PDFF绝对值下降7.6%（相对下降36.3%）；对照组（n=38）MRI-PDFF绝对值下降1.6%（相对下降9.6%）。与对照组中7/38（18.4%）名（5/7名体重降低≥5%）患者相比，MGL-3196组中47/78（60.3%）名患者（6/47名体重降低≥5%）的MRI-PDFF降低≥30%（P＜0.0001）。

 

MGL-3196组中，与基线相比血脂降低情况为：LDL-C（12.9%）、甘油三酯（30.1%）、Lp（a）（37.5%），其降低程度高于对照组（P＜0.0001）；ALT、AST分别较基线（51.0及35.7 U/L）降低16.1%及16.2%（P＜0.01）。

 

药物安全性方面，MGL-3196具有较好的耐受度，不良反应（AEs）主要是轻度（85%）及中度（15%），出现了3例与治疗无关的严重AEs（在未揭盲的情况下）。此外，关于剂量调整及生物学指标（安全性、血脂、炎症、纤维化、及多参数MRI）的数据也还在深入分析中。

 

基于上述结果，研究者认为，与安慰剂相比，连续12周每日1次的MGL-3196治疗能够显著降低NASH患者肝脏脂肪含量，提示了MGL-3196用于NASH治疗的有效性。

 

大会摘要标题：MGL-3196, a selective thyroid hormone receptor-beta agonist significantly decreases hepatic fat in NASH patients at 12 weeks, the primary endpoint in a 36 week serial liver biopsy study（编号：GS-009）

 

研究二：新型小分子炎症小体活性调节剂SGM-1019用于NASH治疗的临床前及首次人体应用研究

 

临床前研究显示，多种刺激因素诱导的炎症小体激活参与了对NASH时肝脏炎症及纤维化的促进作用。这些刺激因素如肝细胞损伤及细菌（源自消化道）产物在西式饮食相关慢性肝病中存在升高。因此，美国学者希望通过研究来确认啮齿类动物NASH模型炎症小体存在激活，以及通过抑制炎症小体来降低肝脏炎症及纤维化。此外，研究者还通过灵长类动物模型（肝脏炎症及纤维化）以及基于健康自愿者的Ⅰ期临床试验来探讨了新型小分子炎症小体活性调节剂--SGM-1019的安全性及药物活性。

 

研究使用体外刺激后的全血及肝组织上清液中IL-1β分泌水平来评估高脂饮食（HFD）动物炎症小体活性，并在NASH动物模型（链球菌-HFD诱导的肝脂肪变性）中评估了阻断炎症小体激活对肝脏炎症及纤维化的影响。研究也在CCL4诱导（6周）的NHP肝纤维模型中评估了SGM-1019的效果，并在基于健康志愿者的单次/多次提高剂量的1期研究中评估了SGM-1019用于抑制炎症小体活性的药代动力学、安全性及效果。

 

结果显示，HFD诱导动物全血在体外LPS/ATP刺激下表现出IL-1β分泌增多（普通饮食：581pg/ml；HFD饮食：2685 pg/mL，P＜0.0001）。HFD动物的肝切片培养也显示出IL-1β分泌升高（普通饮食：6.58pg/ml；HFD：73.6 pg/ml，P＜0.0001），且能够被炎症小体阻断剂所抑制（IB-1：34.6pg/ml，P＜0.01；IB-2：33.1 pg/ml，P＜0.05）。使用炎症小体活性抑制剂治疗HFD诱导的糖尿病小鼠可使肝组织纤维化评分降低44%（2 vs.1.125，P=0.01）。

 

此外，在CCL4诱导的NHP模型中，一日两次的SGM-1019治疗（连续4周）可通过改善纤维化、肝细胞再生及炎症来达到降低组织学评分（P＜0.01）的效果。SGM-1019用于健康志愿者安全性及耐受度都较高。药代动力学分析显示，在剂量测试中，SGM-1019在剂量周期内可显著抑制炎症小体活性。

 

基于上述结果，研究者认为炎症小体在肝纤维及NASH中发挥着至关重要的调节作用，且使用SGM-1019抑制炎症小体活性是治疗慢性肝病患者的安全及有效的新方法。

 

大会摘要标题：Preclinical and first-in human development of SGM-1019, a first-in-class novel small molecule modulator of inflammasome activity for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) （编号：PS-111）

 

研究三：半乳糖凝集素-3抑制剂（GR-MD-02）用于NASH相关肝硬化及门脉高压患者

 

既往基于动物模型的研究显示，半乳糖凝集素-3蛋白在NASH及药物性肝纤维化的致病中发挥重要调节作用，而使用新型gal-3抑制剂--GR-MD-02能够显著改善NASH及药物性肝纤维化进展。因此，美国的学者对GR-MD-02用于NASH肝硬化及门脉高压（PH）患者的安全性及有效性进行了临床研究。

 

在这项ⅡB期研究中，NASH肝硬化及PH患者随机接受安慰剂（PLB组）、GR-MD-02（2mg/kg）（GR2组）或GR-MD-02（8mg/kg）（GR8组）治疗26次（52周内每2周静脉注射一次）。

 

患者纳入标准为：HVPG≥6mmHg，无或仅有小静脉曲张、活检确定NASH肝硬化且没有肝硬化并发症。主要是治疗终点是治疗结束时（EOT）与基线（BL）相比的HVPG改变（△HVPG），次要治疗终点是肝组织学改变及发生并发症。针对基线无食管静脉曲张（a）与基线时轻度PH（6mmHg≤HVPG＜10mmHg）（b）患者进行了亚组分析。治疗应答者定义为HVPG下降≥2mmHg且下降≥20%。

 

研究中，162名患者随机分为PLB组（n=54）、GR2组（n=54）或GR8组（n=54）。三组的BL特征、临床及实验室指标相似。PLB组、GR2组及GR8组的基线HVPG（mmHg）分别为11.6±4、12.3±4.3、12.7±4.2。BL时81名患者无食管静脉曲张（PLB：33；GR2：17；GR8：16），53名存在轻度PH（PLB：20；GR2：17；GR8：16）。

 

PLB及GR组的△HVPG总体上没有显著差异（△PLB=0.3mmHg，△GR2=-0.37mmHg，GR8=-0.42mmHg），对纤维化及NAFLD活性评分也无显著影响，但是GR2与PLB相比肝细胞气球样变性有显著改善（P=0.03），GR8有相似的趋势（p=0.09）。无静脉曲张的患者中，GR2的△HVPG较PLB组显著降低（PLB=0.8mmHg，GR2=-1.08mmHg，P＜0.01），而GR8降低不明显（GR8=-0.42mmHg，P=0.36）。GR2（n=0）及GR8组（n=1）在EOT时出现新发静脉曲张的患者较PLB组（n=6）更少。

 

针对轻度PH患者，GR2组（-0.2mmHg，p=0.055）及GR8组（-0.2mmHg，p=0.036）的△HVPG均显著低于PLB组（1.7mmHg）。GR2的治疗应答比率显著高于PLB（43% vs 13%，P=0.01），而GR2组的应答率与PLB组相比无差异（18% vs 13%，P=NS）。GR2及GR8组均具有较好的耐受度及相似的AEs（或SAEs），但GR8组中患者（n=5）中断治疗较PLB（n=0）及GR2（n=0）组多。

 

基于上述结果，研究者认为GR-MD-02并不能改善整体研究人群中的HVPG或肝纤维化，但是可以显著改善肝细胞气球样变性。无静脉曲张的NASH肝硬化或轻度PH的患者可从GR2方案中显著获益，更少的GR2患者在EOT时出现新发静脉曲张。同时研究者也认为GR-MD-02用于NASH肝硬化患者的疗效还需要进一步探讨。

 

大会摘要标题：A multicenter, randomized, double-blind, PLB-controlled trial of Galectin-3 inhibitor (GR-MD-02) in patients with NASH cirrhosis and portal hypertension（编号：LBO-001）

 

研究四：NAFLD相关纤维化的新型无创评估方法--Hepamet评分

 

来自多个国家的学者通过大型的临床患者队列研究建立了一种预测NAFLD患者纤维化分期的无创评分模型，即Hepamet评分。

 

研究纳入了来自西班牙（n=768）、美国（n=281）及意大利（n=288）的经活检确证的NAFLD患者。根据Kleiner评分确定纤维化登记。通过西班牙患者队列建立Hepamet评分，并在其他两个队列中进行了验证。Hepamet评分与NAFLD纤维化评分及FIB4进行了对比，分别用于预测≥F2、≥F3、≥F4（肝硬化）。研究使用AUROC评估了诊断的准确性，灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、正确分类及交界区域也得到了分析。

 

研究者基于西班牙患者队列（校正了ALT、BMI及甘油三酯）构建的Hepamet评分模型由年龄、性别、T2DM、HOMA、白蛋白、PLT、AST等指标联合构成。在估算队列中，Hepamet评分诊断F2的AUC为0.78，与FIB4（0.75）及NFS（0.72）相似；诊断F3的AUC为0.86，高于FIB4（0.78）及NFS（0.77）；诊断F4（肝硬化）的AUC为0.92，高于FIB4（0.888）及NFS（0.84）。

 

Hepamet评分用于美国及意大利患者队列中验证时，诊断F2的AUC分别为0.80及0.76，诊断F3的AUC分别为0.86及0.83，诊断F4（肝硬化）的AUC分别为0.92及0.82。

 

基于上述结果，研究者认为Hepamet评分是诊断NAFLD患者肝纤维化程度的良好无创工具，且Hepamet评分优于现有的FIB4及NFS。

 

大会摘要标题：Hepamet Score: a new non-invasive method for NAFLD-related fibrosis screening in clinical practice（编号：PS-179）