编者按：2018年欧洲肝脏研究学会年会第四日，来自法国Croix Rousse医院的Zoulim F在最新突破专题中介绍了新型乙型肝炎病毒（HBV）复制抑制剂（JNJ-6379）的最新研究进展，结果显示：JNJ-6379给药28天的安全性和耐受性良好，所有剂量组均表现出有效的抗HBV活性（摘要号：LBO-004）。《国际肝病》第一时间邀请四川大学华西医院唐红教授对该项研究进行点评。

 

乙型肝炎病毒（HBV）在患者体内持续复制可以引起不同程度的肝脏炎症，进而导致肝硬化和肝细胞癌等严重肝病的发生发展。目前临床上应用的抗HBV药物主要包括干扰素和核苷（酸）类似物，其中以后者应用最为广泛。

 

核苷（酸）类似物可通过抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性来发挥抗病毒作用，然而长期使用核苷（酸）类似物引起的HBV耐药和停药复发一直是临床抗病毒面临的主要问题，尤其是即使经过核苷（酸）类似物长期治疗后绝大多数的慢乙肝患者体内病毒仍不能彻底清除。

 

因此，要彻底治愈乙肝病毒感染，需要深入了解HBV的生活周期及其与宿主之间的相互作用，以开发针对HBV不同生活周期（吸附、穿入、脱壳、生物合成、装配与释放等）和抑制细胞内病毒复制的新型药物。

 

研究概述：

 

JNJ-6379是一种有效的选择性HBV复制抑制剂，具有抑制病毒生命周期的早期和晚期步骤的双重作用机制。在今年的EASL年会上，Zoulim F等报道了JNJ-6379的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的1b期临床研究结果。

 

该研究纳入的受试者为血清HBV DNA＞2000 IU/mL，METAVIR评分＜F3，ALT/AST＜2.5 ULN的HBeAg阳性或阴性的慢乙肝患者。受试者按照3：1的比例随机分配至接受 JNJ-379治疗组或安慰剂组。JNJ-6379 每日一次（QD）250 mg的剂量组仍在进行临床试验中，而每日一次25 mg组（在100 mg负荷剂量之后）、每日一次75 mg 组和每日一次150 mg剂量组用药28天后的临床数据已经可以获得。

 

该研究共纳入36名受试者，中位年龄为42.5岁（范围：21～58），83%为男性，78%为高加索人，11%为亚洲人，6%黑人或非洲裔美国人，6%未报告来源。这些患者中，25%为HBeAg阳性慢乙肝；用药28天后，25 mg、75 mg和150 mg剂量组的血清HBV DNA水平和HBV DNA水平均较基线下降（表），但没有观察到HBsAg的变化。

 

表.治疗组HBV DNA数据

在该研究中，不良反应事件（AEs）或实验室检测结果异常≥Grade 3不常见（≤3名患者/每个剂量组），64%（23/36）在治疗期间至少经历了一次不良事件（25 mg组: 9/12，75 mg组：6/12，150 mg组：8/12），有1例患者发生了严重不反应事件（右额叶肿块，与研究药物无关），1例患者因不良事件停止研究（单纯ALT/AST增高而胆红素不高，可能与研究药物有关），但没有剂量限制性毒性。多次给药后，药物暴露呈剂量依赖性增加；表观药物清除率较低，且在不同分组和人种中类似。

 

据此作者认为，JNJ-6379给药28天安全性和耐受性良好，所有剂量组均表现出有效的抗HBV活性，且有必要进一步开展IIa期研究以进一步评价JNJ-6379的疗效。

 

点评：

 

HBV生活周期主要步骤包括入胞、脱壳、在细胞核内形成cccDNA、转录、翻译、复制、组装、转运与分泌以及核衣壳的核内再循环。通过开发针对HBV不同生活周期的各种新型药物，并通过与核苷（酸）类似物或干扰素联合，获得一系列采用多靶位联合抗HBV的治疗新策略，以期为将来治愈慢乙肝提供可能。

 

JNJ-56136379（JNJ-6379）是一种有效的选择性HBV复制抑制剂，具有抑制病毒生命周期的早期和晚期步骤的双重作用机制。在进行的Ib期临床研究中，JNJ-6379表现出了良好的耐受性和对HBV复制较好的抑制作用，该药物有望成为治疗慢性乙肝的新药物。