研究一： NGM282用于治疗NASH可在6周时显著降低肝脂肪变性、转氨酶酶及纤维化标志

 

NGM282是人FGF19的非致瘤性类似物。前期的研究显示，与安慰剂相比，使用NGM282治疗12周（按照3mg及6mg的剂量）能够快速及显著地改善肝脂肪变性、转氨酶及纤维化指标水平。因此，来自美国及英国的研究小组基于临床指标及组织病理学检查结果评估了NGM282治疗NASH患者的疗效及安全性。

 

研究纳入了22名NASH患者，并接受NGM282（3mg）治疗12周。纳入标准包括经由活检确认NASH（3个月内）、NAS≥4（每部分至少1pt）、1-3期肝纤维及由MRI-PDFF检出绝对肝脂肪含量（LFC）≥8%。主要治疗终点是绝对LFC降低≥5%。并分别在基线、6w及12w时检测MRI-PDFF，肝转氨酶、Pro-C3及多参数成像（LMS）来评估早期治疗应答。

 

短期疗效及安全性在16名完成了12周治疗的患者中进行了评估。研究在初期筛查及治疗12w时进行了肝活检，并由一名独立的肝脏病理学专家按照NASH CRN标准进行盲法读片。患者基线绝对LFC（17%）、ALT（84IU）及LMS检测的肝脏炎症-纤维化评分（LIF）（2.76）与病理活检一致。

 

结果显示，治疗6w及12w时的NASH患者绝对LFC改变为-9.5%及-10.9%，100%达到了主要治疗终点。12w时的相对LFC较基线下降66%。2w及12w时ALT分别下降38IU及53IU。组织学结果方面，8（50%）名患者纤维化分期至少降低1个分期，3名患者降低了2个分期（均由3期降为1期）。10名（63%）患者NAS降低≥2pt（包括炎症或气球样变性评分分别至少降低1分），8（50%）名患者达到了目前Ⅲ期临床研究中使用的组织学终点。8名患者脂肪样变性完全缓解，其他患者降至脂肪样变性1期。

 

治疗6w时Pro-C3水平显著降低，且保持持续低位直至12w，并且纤维化程度改变患者表现出最大幅度的Pro-C3降低。LIF评分在12w时降低0.68，与MRI-PDFF、生物学指标及组织学的改变一致。与先前的研究相似，LDL出现升高但经由他汀类治疗2～4w后出现降低。最常见的AEs是轻度的稀便和注射部位反应。

 

基于上述结果，研究者认为，使用NGM282连续12w治疗NASH可获得肝脏组织学上的显著改善，同时在6w时即能获得肝脏转氨酶、Pro-C3及影像学检查的改善。但是NGM282作为NASH治疗药物的疗效及安全性也还需要在下步的研究中进行深入的评估。

 

大会摘要标题：NGM282 improves fibrosis and NASH-related histology in 12 weeks in patients with biopsy-confirmed NASH, which is preceded by significant decreases in hepatic steatosis, liver transaminases and fibrosis markers at 6 weeks（编号：GS-014）

 

研究二：JKB-121治疗非酒精性脂肪性肝炎的Ⅱ期双盲安慰剂对照临床研究

 

NASH是在世界范围内导致慢性肝病的重要原因之一，且目前尚无有效的临床治疗方法。TLR-4是参与肥胖相关炎症、胰岛素抵抗及肝脏炎症纤维化的重要调节因子。JKB-121是TLR-4受体的弱拮抗剂，其可以改善NAFLD大鼠模型（美沙酮/胆碱缺乏饮食喂养诱导）的NASH及纤维化程度，并在体外抑制肝星状细胞激活和胶原蛋白表达，因此可能具有防治NASH的效果。基于此，来自美国及台湾的学者开展的研究评估了JKB-121用于NASH患者的安全性/耐受度及生物学活性。

 

研究属于多中心、随机（1:1:1）、双盲、安慰剂对照研究，患者均为活检确诊的NASH，且符合NAS≥4分（至少每项1分）、纤维化1～3期、MRI-PDFF检测肝脂肪含量≥6%，ALT升高（男性＞60 U/L，女性＞40 U/L）等标准。

 

研究者根据糖尿病状态对患者进行了分层。患者分别接受JKB-121 5mg、10mg或安慰剂治疗，每天2次，持续24周。主要治疗终点是24周的LFC（MRI-PDFF检查）和（或）ALT降低。其他观察终点包括血清学指标（FIB4、Fibro检测）。

 

65名患者随机进行分组，比较了组织学分期、LFC及生化指标等基线特征。与安慰剂组相比，JKB-121治疗组24w时的相对和绝对LFC改变中位值无差异（P＞0.05）。24w时，JKB-121 5mg组、10mg组及安慰剂组的ALT改变分别为-5.4 U/L、-3.8U/L、-15.2U/L（P＞0.05）；生化缓解率（连续两次检测ALT＜40 U/L）为28.5%、18.2%及31.8%（P＞0.05）。与安慰剂相比，JKB-121并不能改善BMI、糖化血红蛋白、HOMA-IR、总胆固醇、LDL-C、HDL-C或甘油三酯。安慰剂组FIB4得到改善（P＜0.05）。

 

与安慰剂组相比，JKB-121治疗组最常见的药物相关AEs是恶心（26.4% vs.22.7%），头晕（36% vs.0%）、便秘（9.1% vs. 4.5%）呕吐（14.3% vs.4.5%）、乏力（9.1% vs.4.5%），但是绝大多数都属于轻度。2名患者发生了严重AEs，但均非药物相关。治疗期间没有患者病死。10mg、5mg及安慰剂组中因为药物相关AEs的治疗中断比例分别为27.3%、9.5%及0%。

 

基于上述结果，研究者认为JKB-121治疗NASH患者效果欠佳，考虑到TLR-4在NASH致病中的多样化调控机制，通过抑制TLR-4来治疗NASH的方法还需要进一步的探讨。

 

大会摘要标题：JKB-121 in patients with nonalcoholic steatohepatitis: A phase 2 double blind randomized placebo control study（编号：LBO-006）

 

研究三：糖尿病合并NAFLD患者的新型纤维化评分模型

 

2型糖尿病（T2DM）合并NAFLD患者发生进展期肝纤维化（AF）风险较高。最近的数据显示，通常使用的纤维化评分如NFS及FIB4的灵敏度及阴性预测值较低，尤其是在用于糖尿病人群时。因此，来自美国的学者构建了用于预测糖尿病患者AF的简便无创纤维化评分模型，并与其它纤维化评分模型进行比较。

 

研究中的T2DM患者经由肝活检确认可疑NAFLD，且活检24个月内有临床资料及实验室检查指标。排除存在其它导致肝脂肪性变性的患者。由肝脏病理学专家评估活检结果，AF为F3-F4。AF相关影响因素使用多因素分析。使用logistic回归分析建立预测模型。ROC分析用于评估各评分模型的预测效能。使用决策曲线分析（DCA）用于评估预测模型的效益。结果显示，1318名接受了肝活检的T2DM患者中，592名达到纳入标准，201名存在AF。患者活检时的平均年龄为55.9±11.2岁，56%是女性，91%存在超重或肥胖。预测模型（DLFS）的组成包括：年龄、高血压、慢性肾病、他汀药物应用、PLT、AST，评分范围为0-100分。DLFS的AUC为0.79（95%CI为0.75-0.83），且采取引导重新采样的内部验证显示AUC为0.779。Cut-off值取为68.9时具有最高的特异度（98%）及阳性预测值（86%），Cut-off值取为14.5时具有最高的灵敏度（95%）及阴性预测值（92%）。用于预测是否存在AF时，DLFS较AST/ALT（p＜0.001）、APRI（p=0.002）及NFS（p＜0.001）更为准确。虽然DLFS与FIB4相比无显著差异（p=0.13），但是DCA显示DLFS模型能够提供更大的获益且阈值范围更小。

 

基于上述结果，研究者认为DLFS优于现有的其他纤维化评分模型，能够有助于确定糖尿病患者存在的高肝病风险。

 

大会摘要标题：The development of the diabetes liver fibrosis score: A new prediction model to detect advanced fibrosis in diabetics with nonalcoholic fatty liver disease（编号：PS-182）

 

研究四：FibroTest用于NAFLD患者的长期预后价值

 

FirbroTest（FT）诊断NAFLD患者纤维化程度价值已得到了证实，与应用于CHC、CHB及ALD患者时相似。FT用于预测NAFLD肝病相关病死（Lrd）的效能尚属于未知，这可能是由NAFLD患者Lrd发生率较低而非肝病相关病死发生率较高有关。因此，来自法国的学者设计了研究来评估FT用于NAFLD患者发生Lrd的远期预后价值。

 

研究基于前瞻性队列（NCT01927133）中接受了FT检查的所有患者（n=7012），其中NAFLD、CHC、CHB及ALD患者分别为1070、3420、2027及495名。时间跨度为1997～2012年。病死情况来自医生、医院或国家登记机构，死亡原因分为Lrd、心血管性病死（CVrd）及其他。

 

使用单因素（Kaplanmeier，Logrank，AUROC）及多因素（Cox-Risk-Ratio，CRR）分析方法来进行生存分析（事件定义为死亡或移植），纳入年龄、性别及抗病毒治疗应答情况作为协变量。研究还评估了每种肝病中的每项FT分期的独立预后价值。主要观察终点为FT（AUROC/CRR）、Lrd，并与CHC患者队列的结果进行比较。

 

基线时，NAFLD患者年龄较CHC患者更高，性别比相近，而肝纤维化程度更低。研究的平均随访时间为7年。NAFLD患者15年的无Lrd（SwLrd）生存率为94%（38名Lrd），CHC患者为91%（223名Lrd），差异有统计学意义（P=0.007）。FT用于预测NAFLD患者SwLrd的AUROC/CRR为0.92（0.87～0.95）/1638（342～7839），且与用于CHC时的0.89（0.87～0.91）/2657（993～6586）相似。

 

根据FT将NAFLD患者分为7类进行了生存分析（CHC及CHB患者参考既往文献）。用于NAFLD时，FT预测总体生存率（死亡人数249）的AUROC/CRR为0.56（0.51～0.60）/3.9（2.4～6.4），较用于CHC患者的0.76（0.73～0.78）/32（22～46）更低，这是因为NAFLD中Lrd的比例更低。FT用于预测CVrd的AUROC为0.62（0.53～0.70）较用于CHC时（AUC=0.58）更高，这是因为Apo1降低及年龄更大所致。

 

基于上述结果，研究者认为，FT用于预测NAFLD患者的SwLrd生存率具有较高的价值。

 

大会摘要标题：Long term prognostic value of the FibroTest in patients with non-alcoholic-fatty-liver disease (NAFLD), compared to chronic hepatitis C (CHC), B (CHB), and alcoholic liver disease (ALD)（编号：PS-183）