在第53届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，吉利德科学公司展示了一项概念验证性研究的数据，该研究探讨了试验性联合疗法对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）所致进展期肝纤维化患者的效果，联合治疗包括细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂selonsertib加乙酰辅酶a羧化酶（ACC）抑制剂GS-0976或选择性、非甾体法尼酯X受体（FXR）激动剂GS-9674。

 

此外，吉利德科学公司还展示了另外超过25项关于NASH和其他纤维化肝病研究的摘要，包括预测性建模研究使用无创检测诊断和监测NASH（目的在于减少肝活检的需要）的数据。

 

吉利德科学公司研发执行副总裁、首席科学家Norbert Bischofberger博士说：“吉利德专注在解决进展期纤维化患者中NASH未被满足的最大需求。为了反映这一未被满足的需求，关于selonsertib治疗F3和F4纤维化患者的STELLAR-3和STELLAR-4研究已经提前完成了患者入组。我们预期这些III期研究会在2019年上半年得出数据。目前我们正在探索采用作用机制不同、潜在互补的化合物进行联合治疗。今天展示的初始数据，就是我们改善NASH所致进展期纤维化患者疗效这一目标中的重要进展。”

 

对NASH患者的试验性联合疗法

 

概念验证性研究（Oral #105）纳入了70例NASH和F2-F3期肝纤维化患者，基于活检、磁共振弹性成像（MRE）和MRI质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）结果诊断。这些患者接受selonsertib 18 mg＋GS-0976 20 mg（n=20）、selonsertib 18 mg＋GS-9674 30 mg（n=20）或这三种药物单药治疗（每组n=10），均为一日1次，持续12周。

 

该研究中，治疗12周后观察到的最大变化是肝脏脂肪含量减少（通过MRI-PDFF测量），这种变化见于含GS-0976的方案。在研究的两个联合治疗组中也都观察到肝生化和（或）纤维化标志物相比于基线的改善。对于接受selonsertib + GS-0976治疗的患者，动力学标记显示基膜聚糖（纤维发生的标志物）分数合成率下降最大。在单药治疗组和联合治疗组观察到的不良事件发生率相似。没有患者提前停止治疗。

 

“这些鼓舞人心的结果提示，需要更长期的研究在NASH合并F3和F4纤维化的患者中进一步探讨selonsertib＋GS-0976或GS-9674的联合治疗，”报告作者、英国牛津大学Radcliffe医学系肝脏病学客座教授Stephen Harrison 医学博士说道：“NASH所致进展期纤维化患者可能面临着更严重的健康风险，包括发生终末期肝病、肝癌的并发症，以及需要肝移植，所以这些患者急迫需要有效的治疗方案。联合治疗可能是这些患者人群获得更大益处的方法。”

 

吉利德还展示了一项关于另一种联合疗法对NASH的临床前研究的数据，该研究评估了GS-9674和GS-0976联合治疗和单药治疗在NASH和肝纤维化的啮齿类动物模型中的应用（Poster #077）。数据表明，相比于单药治疗，联合治疗有更显著的抗纤维化和抗脂肪变作用，使肝生化和纤维化标志物获得更大改善。

 

根据这些有前景性的临床前研究和概念验证性临床研究结果，吉利德已经启动了一项更大型的关于selonsertib和（或）GS-0976和（或）GS-9674联合治疗对NASH所致进展期肝纤维化患者的IIb期研究。

 

无创检测结果有助于预测NASH患者的组织学严重程度和临床结局

 

目前，NASH的诊断和监测需要进行肝活检，但肝活检是一项有创性、费用高昂的操作，有可能引起严重并发症。在EASL2018上，吉利德展示了2项利用机器学习技术的研究结果，表明在预测NASH所致进展期肝纤维化患者的临床结局方面，无创检测的效果与肝活检一样好。两项研究都使用了先前2项关于simtuzumab的IIb期试验（纳入477例NASH伴F3-F4纤维化的患者）的数据。尽管simtuzumab无治疗作用，但这些试验的数据提示了对疾病进展自然病程的重要认识以及无创纤维化标志物的潜在效用。

 

一项研究（Poster #466）表明，使用无创检测数据建立的模型可以预测NASH所致进展期肝纤维化患者的临床病情进展风险。另一项研究（Oral #178）建立了可以预测肝纤维化有望自发改善的患者的模型。这两项研究都整合了无创检测，例如增强肝纤维化（ELF）评分、FIB-4和NAFLD纤维化评分。

 

吉利德科学在EASL2018上报告的其他研究介绍了其他无创标志物预测肝脏组织学和（或）其随时间推移变化的准确性，包括蛋白质组学（Poster #432 ）、血清胆汁酸（Poster #422）、微RNA（Poster #463）以及粪便微生物组（Poster #004）。这些新方法将在进一步研究中得到评估。

 

吉利德NASH临床项目

 

NASH是一种慢性、进展性肝病，特征是肝脏脂肪蓄积以及炎症，可导致肝损伤和纤维化。吉利德正在推进多种新型试验性化合物对NASH所致进展期纤维化治疗的进展。

 

吉利德目前正在计划或进行II期和III期临床试验，评估单药治疗和联合治疗对NASH有关的多种生物相关通路的作用，包括代谢失调、炎症和纤维化。研发中的化合物包括：

 

Selonsertib （既往称GS-4997）--细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）的一种小分子抑制剂，在氧化应激增加的情况下，ASK1会促进炎症、细胞凋亡和纤维化，这是NASH的特征且与其发病机制相关。

 

GS-9674--法尼酯X受体（FXR）的一种选择性、非甾体激动剂，FXR是一种在胃肠道和肝脏高度表达的核激素受体。FXR是胆汁酸合成的主要调节因子，在葡萄糖和脂质代谢中发挥重要作用。

 

GS-0976--乙酰辅酶a羧化酶（ACC）的一种小分子抑制剂，ACC是一种参与脂质从头生成（指脂质合成）的酶，包括炎症和纤维化的调节子。ACC还通过β氧化作用而上调肝脏脂肪燃烧。

 

注：Selonsertib、GS-9674和GS-0976单用或者联用属试验性治疗，尚未确定其疗效和安全性。