编者按：第53届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会召开期间，我国香港中文大学消化疾病研究所黄丽虹教授（Grace Lai-Hung Wong）应大会邀请担任“Oral ePosters Hepatitis B: Natural course”专题主持。《国际肝病》特此邀请黄教授对该专题中交流的优秀报告进行点评，详见下文。

 

慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染是导致肝硬化、HCC和暴发型肝炎的另外一种重要病因，此外，HDV二重感染可以加速慢性乙型肝炎（CHB）患者病情进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC）的风险，不幸的是，目前尚无有效治疗可以根除HDV。2018年欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，台湾阳明大学临床医学研究所Wu等人于4月14日交流报告的一项研究表明，他汀类药物除了可以降低胆固醇生物合成之外，有望作为治疗慢性丁型肝炎的新方法（摘要号：SAT-363）。

 

他汀类药物，又名3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，主要应用指征为血脂异常及其相关的动脉粥样硬化性疾病。由于他汀类药物具有潜在的抗病毒、抗炎、抗纤维化和抗增殖等多效性作用，其用于治疗慢性肝病已经引起注意。基于人群的一些研究一致表明，应用他汀类药物治疗，具有预防HCC的作用，可以使HCC的发生风险降低30%以上[1-2]，还可以降低CHB和慢性丙型肝炎患者肝脏失代偿的发生风险[3-4]。

 

HDV可以编码小δ抗原（S-HDAg）和大δ抗原（L-HDAg），S-HDAg对于HDV RNA复制是必不可少的，而L-HDAg需要异戊二烯化，以进行HDV病毒颗粒组装。同一组研究者之前的报告表明，L-HDAg反式激活转换生长因子（TGF）-β，诱导上皮-间质转化（EMT），可以促使肝纤维化的发生5，然而，尚不清楚其机制。在本届EASL年会上，他们交流报告的一项研究中，假定L-HDAg可以激活EMT主要调节因子twist的表达，后者可以诱导TGF-β和EMT，进而可能导致肝纤维化的发生。相反，应用他汀类药物处理细胞，可以间接减少L-HDAg的异戊二烯化，结果，twist和TGF-β的表达可能下调，从而可能导致EMT的减少。

 

在体外试验中，研究者们应用人类HCC细胞系HuH7，转染S-HDAg、L-HDAg和载体等3种基因型，对HBsAg或HBV表达质粒也进行转染，应用他汀类药物处理细胞系，对他汀类药物是否可以减少L-HDAg分泌进行评估。

 

研究者们应用萤光素酶报告基因、染色质免疫沉淀和免疫共沉淀分析，证实L-HDAg可以通过与Smad3相互作用，特异性激活twist启动子，而且twist启动子Smad结合因子的突变可以显著抑制twist启动子的表达。以5 μM和25 μM的浓度，应用6种他汀类药物，处理转染L-HDAg或S-HDAg的HuH7细胞。结果表明，所有6种他汀类药物均可以间接减少L-HDAg的异戊二烯化，进一步减少twist表达。此外，观察到应用阿托伐他汀和辛伐他汀处理，呈剂量依赖性与twist启动子活性负相关，应用他汀类药物处理，还可以导致EMT和EMT标志物表达的减少。令人关注的是，应用他汀类药物处理，可以使培养液中L-HDAg和TGF-β的分泌减少。

 

研究者得出结论：L-HDAg与Smad3及激活的twist启动子相互作用，激活的twist启动子可以增加TGF-β表达，从而导致EMT和EMT标志物表达减少。相反，应用他汀类药物处理后，L-HDAg分泌、TGF-β表达和EMT性能减少或下降。该项研究表明，除了降低胆固醇生物合成之外，他汀类药物有望作为治疗慢性丁型肝炎的新方法，这一新发现对于慢性HDV感染流行地区具有重要意义。

 

参考文献

 

1.Hsiang JC, Wong GL, Tse YK, Wong VW, Yip TC, Chan HL. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population: A propensity score landmark analysis. J Hepatol. 2015 Nov;63(5):1190-7.

 

2.Tsan YT, Lee CH, Ho WC, et al. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection. J Clin Oncol. 2013;31:1514-1521.

 

3.Wong JC, Chan HL, Tse YK, Yip TC, Wong VW, Wong GL. Statins reduce the risk of liver decompensation and death in chronic viral hepatitis: a propensity score weighted landmark analysis. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Nov;46(10):1001-1010.

 

4.Mohanty A, Tate JP, Garcia-Tsao G. Statins are associated with a decreased risk of decompensation and death in veterans with hepatitis C-related compensated cirrhosis. Gastroenterology. 2016;150:e1. 

 

5.Shih HH, Shih C, Wang HW, Su CW, Sheen IJ, Wu JC. Pro-205 of large hepatitis delta antigen and Pro-62 of major hepatitis B surface antigen influence the assembly of different genotypes of hepatitis D virus. J Gen Virol. 2010 Apr;91(Pt 4):1004-12.