编者按：直接抗病毒药物（DAAs）奥比帕利 [奥比他韦（ombitasvir）/帕立瑞韦（paritaprevir）/利托那韦（ritonavir），商品名维建乐®]联合达塞布韦钠（dasabuvir；商品名易奇瑞®）在III期临床试验中被证实可获得近100% SVR12，同时具备良好的安全性。既往公布的真实世界研究中, 该方案也显示出与临床试验相一致的结果。随着应用的广泛，包括肝硬化疾病进展、肝外心血管表现以及肝细胞癌（HCC）发生风险等在内的长期临床获益情况逐渐引起大家的关注。同时作为目前中国唯一获批的8周治疗慢丙肝患者的DAA方案，维建乐®联合易奇瑞?在真实世界的疗效与安全性数据是否和临床试验一致，也需要更多数据验证。针对以上热点问题，本届EASL年会上均有最新研究结果和数据的公布。《国际肝病》邀请北京大学人民医院魏来教授对相关研究进行点评。

 

魏来教授：“艾伯维的奥比帕利联合达塞布韦钠（3D）方案于2017年在我国获批，用于治疗成人基因1型慢性丙型肝炎（CHC），奥比帕利单药用于治疗成人基因4型CHC，包括无肝硬化或代偿期肝硬化患者。2018年3月2日，3D方案8周适应证获批，用于治疗HCV基因1b型无肝硬化（肝纤维化分期F0～F2）、初治患者。此次EASL年会公布的真实世界数据验证了8周方案的较高疗效和安全性，同时随访数据表明3D方案可改善患者预后，且不会增加获得病毒清除的患者的HCC发生风险。”

 

一、奥比帕利联合达塞布韦钠方案治疗可改善患者肝硬化进展

 

T.L. Laursen等在会上交流的一项来自丹麦的真实世界分析显示：DAA治疗获得SVR与巨噬细胞活化减少和肝硬度下降有关，提示DAA治疗可改善患者肝硬化（摘要号：FRI-399）。

 

研究纳入2015～2017年间的14例丹麦CHC肝硬化（Child-Pugh A级）患者。这些患者均接受12周奥比帕利联合达塞布韦钠±利巴韦林治疗，平均年龄为56岁，9名男性和5名女性，11例为HCV 1a型，3例为HCV 1b型。截止入组前，5例不饮酒，8例曾过量饮酒，1例每周饮酒。

 

除1名患者在治疗开始后两个月内死亡外，所有完成治疗的患者在治疗停止后12周达到持续病毒学应答。sCD163的平均水平从6.7 mg/L降至3.3 mg/L（P=0.005）。平均肝硬度从22.8 kPa降至11.0 kPa（P =0.008）。

图1.血清sCD163水平降低

图2.肝硬化缓解

 

点评：

 

对于CHC患者治疗，不仅仅是清除病毒，更重要的是降低肝硬化的发生，及潜在的肝纤维化、肝硬化的逆转，DAA治疗对肝硬化的影响尚不明确。sCD163来自活化的肝巨噬细胞，且血清水平可反映肝脏疾病的严重程度。该项研究探索了CHC伴肝硬化患者使用DAA治疗后的sCD163、肝硬化、肝脏代谢功能和门脉高压的变化。虽然结果提示，DAA治疗对肝脏代谢功能和门静脉压力无显著影响，但是长期随访研究可能会显示出这些参数的进一步改善。

 

二、奥比帕利联合达塞布韦钠方案治疗可改善患者肝外心血管表现

 

T. Cuciureanu等在会上交流的一项前瞻性研究表明：相比于无肝病对照组，HCV肝硬化患者内膜中层厚度（IMT）、踝动脉压力指数（AAI）和血脂的改善证实了HCV治疗后动脉粥样硬化病变存在逆转的可能性（摘要号：FRI-403）。

 

研究者纳入2016年1月1日～2017年10月31日期间接受奥比帕利联合达塞布韦钠±利巴韦林治疗的130例HCV基因1b型感染者，其中59%为女性，平均年龄为56岁，伴有4种心血管危险因素（血脂异常、高血压、久坐和肥胖）。对照组纳入50例有相同心血管危险因素且无肝脏或心血管疾病史的患者。

 

结果，基线时，研究组IMT值较对照组高（0.98±0.4 vs. 0.92±0.28，P=0.001）；获得SVR后，56例患者（43%）的IMT值下降。基线时，研究组的AAI值较对照组低（0.93±0.2 vs. 1.0±0.2，P=0.034）；获得SVR后，20例患者（15.3%）的AAI得到改善。41名受试者（31.5%）血脂改善，48名（33%）受试者甘油三酯下降。纤维化程度在预测亚临床动脉粥样硬化中起主要作用。

图3.IMT和AAI改善

 

点评：

 

在慢性HCV感染的大量肝外表现中，HCV会增加心血管风险。该研究对HCV作为动脉粥样硬化危险因素所带来的影响进行了评估，证实了无干扰素DAA治疗（3D方案）可能逆转病毒引起的心血管改变。

 

三、奥比帕利联合达塞布韦钠方案治疗不增加HCC风险

 

AMBER研究是于2014～2015年进行的一项由研究者发起的真实世界研究，其中包括全球第一批在真实世界中接受奥比帕利±达塞布韦钠±利巴韦林治疗的患者。本届EASL年会上公布的两年随访数据表明：肝硬化患者治疗后出现新发HCC的风险高出非肝硬化患者3倍，但肝硬化患者的年HCC风险率并未超过自然病程中观察到的水平（摘要号：FRI-386）。

另一项来自罗马尼亚的前瞻性队列分析表明：在接受奥比帕利联合达塞布韦钠±利巴韦林治疗12周的HCV基因1b 型代偿期肝硬化患者中，新发HCC的风险仍然在预期风险范围内，与不治疗的丙型肝炎肝硬化患者一致。多变量分析显示，治疗结束时的甲胎蛋白水平升高（≥10 ng/mL）是这一人群发生HCC的唯一显著预测因子（摘要号：FRI-144）。

 

点评：

 

此次公布的这两项真实世界研究给DAA治疗并未增加HCC风险提供了更多的证据。但同时也提示，在清除HCV后，应对肝功能无改善的肝硬化患者进行规范的监测、管理和随访，并及时确定可能的HCC进展。

 

四、奥比帕利联合达塞布韦钠8周方案真实世界数据：SVR12率达96.4%

 

来自西班牙的M. Puigvehí等在会上交流了一项真实世界的多中心观察性研究（Hepa-C），初步结果显示：与临床试验相似，3D 8周方案在HCV基因1b型初治伴轻-中度肝纤维化感染者的真实世界治疗中具有较好疗效，且安全性非常好，无患者因不良事件停药（摘要号：THU-315）。

 

研究共纳入204名来自西班牙21家中心的初治基因1b型感染者，这些患者于2016年9月～2017年5月期间接受3D方案治疗8周，排除进展期肝纤维化患者[肝硬度测定值（LSM）>9.6 kPa）]、HIV阳性或HBsAg阳性感染者。患者基线特征：42.6%（n=87）男性、中位年龄为56（23～86）岁，ALT 45（11～494）IU/mL，HCV RNA 6.1（3.3～8.2）log10 IU/mL，71.1%轻度（F0～F 1）和28.9%中度（F2）肝纤维化。

 

在数据可及患者中，92%（138/150）在治疗开始后第4周实现HCV RNA检测不到（<15 IU/mL）；治疗结束时（EOT），100%（179/179）患者均检测不到；96.4%（162/168）患者获得SVR12。

图4.HCV RNA检测不到患者

 

在治疗安全性方面，1例患者表现出与3D方案无关的贫血（Hb<10 g/dL）（基础血红蛋白水平为9.6 g/dL），2例患者ALT升高>5×ULN。无患者因不良事件而停止治疗。

 

点评：

 

短疗程将是今后CHC治疗的方向。最新研究表明3D 8周方案在初治非肝硬化基因1b型感染者中可获得98%的SVR率（Welzel等，Hepat Int 2017）。而这一研究人群正好是我国最常见、最多的CHC患者人群。此次公布的Hepa-C研究对3D 8周方案在基因1b型初治、伴轻中度肝纤维化（F0～F2）感染者的真实世界中的疗效和安全性进行了评估，并且获得了与临床试验相似的结果。我国也刚刚批准了8周适应证，因此该研究对于我国患者而言，有非常重要的参考意义。