张欣欣教授

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院

 

临床病毒研究室主任

 

编者按：今天是第八个世界肝炎日，世界卫生组织（WHO）将今年的活动主题定为“检测治疗肝炎”，我国国家卫生健康委员会疾病预防控制局确定的宣传主题为：积极预防，主动检测，规范治疗，全面遏制肝炎危害。

 

为了更好地普及病毒性肝炎防治的相关知识，我们特别邀请上海交通大学医学院附属瑞金医院临床病毒研究室主任张欣欣教授进行了深度访谈。张教授表示，WHO提出了到2030年消除作为重大公共卫生威胁的病毒性肝炎的总目标。实现这一全球性目标，首先要从源头上控制，加大关于肝炎传播途径的公众宣传，提升对病毒性肝炎的认知，加强高危人群主动进行检测的意识。因为只有尽早地发现肝炎，明确治疗指征，才能够尽早治疗、尽快治愈。对于慢性肝炎患者来说，选择专业、科学、规范的诊治方法是肝病康复的关键。

 

我国病毒性肝炎诊治现状

 

 

 

1、我国病毒性肝炎的诊断率有待提高

 

我国是病毒性肝炎大国，特别是乙型肝炎（以下简称乙肝）、丙型肝炎（以下简称丙肝）波及范围较广，且因乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）长时间感染后，可进展为肝硬化、甚至肝癌，对于公众和社会的危害较大。我国从1992年开始施行新生儿乙肝疫苗普遍接种，根据全国普调结果显示，施行乙肝疫苗接种后我国人口乙肝表面抗原（HBsAg）携带率已经从9%降到7%，但由于我们人口基数大，因此感染的人群还是很庞大。然而在这些乙肝感染人群中，真正已经得到诊断的约占20%，获得治疗的只有10%。就丙肝来说，其诊断率、治疗率更低。

 

WHO提出到2030年，肝炎患者的诊断率要达到90%，治疗率达到80%。世界肝炎联盟最近发起了为期三年的“寻找迷失的数百万”活动，旨在推动实现这一全球性目标。目前，我国离这个目标还存在很大差距。

 

2、消除肝炎，呼吁从主动检测做起

 

为做好肝炎防控，有几个方面的工作可以进一步加强：第一是继续严格筛查献血员和血制品；第二是继续扩大乙肝疫苗接种覆盖率，使一些偏远的地区民众也能够获得及时、准确、正确的接种；第三是进一步提高患者及公众对病毒性肝炎的危害及其预防的认知度，特别是加强对丙肝的认知。大家现在对乙肝的认知比较多，预防意识也比较强，但是对丙肝的知晓率很低，因为丙肝病毒在感染后没有任何症状，如果不主动筛查很难被发现，等到出现症状时，病情往往已经发展到肝硬化的程度，因此丙肝的早期筛查尤为重要。

 

今年我国世界肝炎日的主题是：积极预防，主动检测，规范治疗，全面遏制肝炎危害，其中特别强调“主动”这个观念，因为丙肝的传播途径主要是血液传播，有过输入血制品、不恰当的性行为、吸毒、注射器不洁等高危行为的即为丙肝感染高危人群，国外比较强调高危人群的主动筛查，这一举措在丙肝的防控上有着非常积极的作用。

 

3、病毒性肝炎诊治最新进展

 

近年来，世界各国的医务工作者和科学家都在乙肝和丙肝的防治方面做了极大的努力，无论是欧美还是我们国家针对乙肝和丙肝的防治指南也在不断更新中。目前来说，乙肝的诊断试剂能够满足日常诊断和疗效评估的需要，此外一些新的检测方法也在不断探索当中，包括HBcAg定量、抗-HBc定量、HBV RNA检测等。关于乙肝的治疗药物，目前主要还是干扰素和核苷（酸）类似物，很多的医务工作者在不断探索单药治疗、序贯治疗、初始联合等不同治疗方案，对于患者进行个体化治疗以提高疗效。

 

另一方面，随着治疗方法的改进、定量检测技术的不断优化，对慢乙肝患者已经开始采用精准的个体化治疗方案。在治疗前及治疗中，我们可以根据HBsAg的定量、HBV DNA的定量或者是HBeAg的定量检测来制定治疗方案，对治疗应答进行预测，及时对治疗方案进行调整，以及对患者停药后是否复发的可能性提供预判依据。

 

除此之外，新的治疗药物也在积极研发当中，国外有不少药物已经进入到I期、II期临床试验，我们期待这些药物可以给乙肝的治疗带来新的突破。

 

丙肝的治疗在近几年有了非常大的突破。DAA小分子化合物对丙肝的抗病毒治疗起到了根本性的改变，目前治愈率可以达到95%以上。虽然DAA药物在我国已经上市，但是费用比较昂贵，而且没有进医保，所以治疗这一块还有更多的工作需要我们去推进。此外，在DAA抗病毒之后是不是能够完全抑制病程向肝硬化进展，完全预防肝癌细胞，仍有待我们进一步研究。

 

乙肝的检测

 

 

 

1、常用的乙肝血清学标志物及其临床价值

 

虽然有新的乙肝标志物检测在研发当中，但是目前临床上常用的血清学指标还是HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe还有抗-HBc，以及HBV DNA定量检测。

 

HBsAg是乙肝感染后首先出现的血清学标志物，因为检测方法简单、且灵敏度高，也是目前临床上应用广泛的HBV感染血清标志物，随着HBsAg定量检测技术的进步，我们对疾病检测的过程有了些新的认识。例如， HBsAg水平在治疗前和治疗中能够预测干扰素的疗效。有研究表明，治疗前HBsAg > 10,000 IU/mL，且HBV DNA＞2×108IU/mL的患者干扰素的疗效较差。HBeAg阳性慢性乙肝患者接受聚乙二醇化干扰素α治疗，如果24周HBsAg<1,500 IU/mL，继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。

 

HBV DNA定量检测是抗病毒起始治疗的关键依据。不论是欧洲的EASL指南，还是美国AASLD指南，抑或是中国指南，在是否进行抗病毒治疗的判定上，HBV DNA都是关键的一个因素。以中国和美国的指南为例，当HBV DNA≥20,000 IU/mL（HBeAg阳性）或≥2,000 IU/mL（HBeAg阴性）+ ALT≥2×ULN或肝脏显著炎症或纤维化，可以开始治疗。对于肝硬化患者，抗病毒治疗的指征可以放宽，只要HBV DNA阳性，无论ALT及HBeAg的情况均应开始治疗。欧洲指南则更加积极：当HBV DNA>2,000 IU/mL + ALT> ULN或肝脏显著炎症坏死或纤维化，即开始治疗。研究表明，基线和治疗早期的HBV DNA水平可作为核苷（酸）类药物疗效的预测因子，治疗中HBV DNA定期检测可有效监测疗效、帮助识别高风险患者，停药后监测HBV DNA可帮助判断病毒复发率。

 

2、应对HBV基因组高突变率，检测技术不断革新

 

HBsAg突变率高发为乙肝的检测与防治带来了新的挑战。HBsAg突变会导致患者HBsAg检测结果为阴性，但其血清和/或肝脏中仍存在HBV DNA，这种情况称为隐匿性HBV感染（OBI）。OBI患者如果作为献血者或肝移植供体，将会对输血和手术安全构成重大隐患。另外，它可能导致抗病毒治疗应答误判以及疫苗保护失败。

 

血清学检测试剂的设计不仅要满足灵敏度和特异性，还要具备HBsAg突变检测的能力，将漏检的可能性降到最低。这就要求试剂研发的过程中，对于捕获HBsAg的抗体的筛选，应选取适当的抗体，能够检测出尽可能多的突变株。

 

HBV DNA检测对乙肝的诊断、治疗等都非常重要，因此检测的准确性和灵敏性非常关键。目前我们中国市场上诊断试剂分国产、进口两大类，检测灵敏度有一般的500 IU/mL到比较灵敏的是20 IU/mL。在经济条件允许的情况下，用高灵敏度、高精确度的试剂比较好；如果经济条件有一定限制，至少我们在病毒低载量的情况下，或者有非特异性的抑制物或者在关键的诊疗节点上使用高灵敏的检测试剂，例如：决定是否改变治疗方案，是否需要停药等问题。根据我们医院这些年的使用经验，罗氏诊断cobas HBV DNA试剂的灵敏度比较稳定，检测结果也比较可靠。

 

丙肝的检测

 

 

 

1、加强高危人群的丙肝筛查意识

 

由于丙肝发病非常隐匿，不太容易引起患者的注意，我们更应该强调筛查，特别是高危人群，比如：做血液透析的患者、接受创伤性检查的患者、需要手术的患者、有高危的性行为或用了不洁注射器的人群等，都应提倡主动检测。对于医务工作者来说，我们有义务加强宣传，提高公众对丙肝的认知度，从而提高它的诊断率和治愈率。

 

2、丙肝检测方法及注意事项

 

丙肝的筛查目前首选的方法是丙肝抗体检测，方便、稳定，在丙肝抗体阳性情况下，需进一步做HCV RNA检测，这是为了确定是否需要抗病毒治疗。另外，对于血站来说，中国也像其他欧美国家一样，除了用抗体筛查，也要进行HCV RNA的检测，这是为了进一步减少漏检率。

 

关于采用的检测试剂，应该强调选择灵敏度高、特异性好的试剂。此外，丙肝抗体的产生还存在一个“窗口期”，因此选用的诊断试剂其窗口期越短越好。以我们医院的使用经验，罗氏诊断丙肝抗体检测试剂采用了双抗原夹心法，即对IgG和IgM抗体都能检测，因此稳定性更高，而且窗口期相对其他试剂来说也最短。

 

3、DAA治疗下HCV RNA的监测频率和指导意义

 

丙肝在DAA的治疗上更加强调了HCV RNA检测的灵敏性，而且在DAA治疗方案的选择和疗程优化的设定上，对RNA检测结果也提出了更高的要求。如果还是停留在相对比较低的检测灵敏度，可能引起临床医生误判，对患者造成很大的损失。目前关于DAA治疗目标是完成治疗后12或24周 HCV RNA持续低于检测下限。治疗中的监测也要及时，建议至少进行4次病毒载量检测（通常在治疗开始时及治疗后的第4周、治疗结束时、治疗结束后12周均应进行检测）。

 

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