窦晓光

 

中国医科大学附属盛京医院 

 

编者按：在刚刚闭幕的中华医学会第十五次全国感染病学学术会议上，中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授作专题报告，介绍了“免疫耐受期慢性HBV感染者的诊疗对策”。报告的精彩内容整理如下。

 

免疫耐受期慢性HBV感染的定义和特征

 

我国慢性HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染，根据患者的HBeAg状态、HBV DNA水平和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平/肝脏炎症程度，一般将婴幼儿期HBV感染的自然史分为免疫耐受期、免疫活动期、免疫控制期和再活动期，不同时期慢性HBV感染的特点不同。

 

2016年美国肝病研究学会（AASLD）指南建议HBeAg阳性或阴性的免疫活动期和再活动期慢性乙型肝炎（CHB）患者均需要接受抗病毒治疗，期望达到非活动性CHB状态。

 

2017年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南则将慢性HBV感染分期更新为HBeAg阳性慢性HBV感染（既往名称为“免疫耐受期”）、HBeAg阳性CHB（既往名称为“HBeAg阳性免疫活动期”）、HBeAg阴性慢性HBV感染（既往名称为“非活动性携带者”）、HBeAg阴性CHB和HBsAg阴性期（既往名称为“隐匿性HBV感染”）。

 

免疫耐受期慢性HBV感染的临床特征为ALT持续正常或轻度升高，HBV DNA高水平（一般>107 IU/mL），HBsAg相对高水平，HBeAg阳性且高水平，年龄一般<30岁，病理特点为肝组织没有或仅有轻微的炎症或纤维化（0-1级）。

免疫耐受期慢性HBV感染者是否需要治疗

 

年龄<30岁的免疫耐受期慢性HBV感染患者可以暂不予治疗

 

免疫耐受期患者的肝组织没有或仅有轻微的炎症或纤维化，疾病进展缓慢。此外，不同疾病状态患者接受抗病毒治疗的获益不同：免疫耐受期感染者现有抗病毒药物的疗效较差，同时抗病毒治疗的疗程长，在治疗依从性和花费方面，构成更大的负担。

 

绝大多数免疫非活动患者的肝组织仅有轻微炎症和纤维化，随访10年期间，发生肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险较低，并且有可能自发HBeAg血清学转换和自愈，对核苷（酸）类似物（NAs）或干扰素（IFN）治疗的应答率较低，且停药后的疗效不持久。因此，免疫非活动患者可以暂不予治疗，等待更有效的治疗药物或治疗时机。

 

在大会报告上窦晓光教授引用广西医科大学第一附属医院江建宁教授的演讲内容：HBV感染时理想的治疗选择为有HBV感染就应该抗病毒治疗，清除病毒就是清除隐患。然而，现实实践中，HBV DNA的清除需借助免疫系统，处于免疫耐受状态不是抗病毒的最佳时机，这类病人的肝组织炎症不明显，治疗目的不明确。

 

总之，免疫耐受患者往往疗效差，应答不佳，过早使用增加耐药风险。目前尚无强有力证据支持可获益。2018年AASLD指南仍然不支持免疫耐受患者接受抗病毒治疗。因此，对年龄<30岁的慢性HBV携带者超指南用药，可能弊大于利。

 

部分免疫耐受期慢性HBV感染患者需要治疗

 

慢性HBV感染患者的HBV DNA高水平与肝硬化、HCC及肝病相关死亡有关；临床上可见患者首次就诊即为肝硬化或HCC者。此外，免疫非活动患者的T细胞对HBV的反应与免疫活动期相同，因此，一些免疫非活动患者应该考虑接受抗病毒治疗。

 

需要注意的是，CHB患者的ALT水平与肝脏炎症活动程度并不完全一致，ALT正常或轻度升高的患者中，也有相当高的比例存在显著肝脏炎症（≥A2）或纤维化（≥F2）。

 

我国广州一项研究总共纳入675例CHB初治患者，在516例HBeAg阳性患者中，ALT持续正常、ALT为1-2倍正常值上限（ULN）和>2 ULN者存在显著肝脏炎症的患者比例分别为1.2%、23.8%和51.1%，存在显著肝纤维化的患者比例分别为49.4%、69.8%和81.6%，在159例HBeAg阴性患者中，ALT持续正常、ALT为1~2×ULN和>2×ULN者存在显著肝脏炎症的患者比例分别为9.1%、17.8%和57.6%，存在显著肝纤维化的患者比例分别为30.9%、73.3%和94.9%。

 

窦晓光教授自己的研究也发现， ALT<2×ULN的205例患者存在显著肝脏炎症和显著肝纤维化的比例分别为40.5%和22.0%。

 

病例：一例非典型病例的治疗过程

 

女性，33岁，因“ALT轻度增高（70-80 U/L），HBV DNA和HBsAg高”于2017年7月16日入院，基线时ALT：85 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）：64 U/L，HBeAg：1360 S/C，HBsAg：37120 IU/mL，HBV DNA：2.3×108 IU/mL，肝活检示轻度慢性肝炎（G2/S0）。给予聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α-2a皮下注射，180μg/次，每周一次，疗程为48周。

 

治疗4周时，ALT水平升高至280 U/L，胆红素正常；治疗12周时，ALT恢复正常（31 U/L），HBV DNA降至1.3×104 IU/mL，HBeAg和HBsAg分别降至213 S/C和7556 IU/mL；治疗24周时，获得HBV DNA检测不出（<20 IU/mL），HBeAg转为阴性；治疗48周时，获得HBsAg血清学转换，抗-HBs：24.5 mIU/mL，HBV DNA检测不出，ALT水平正常。

 

这个病例提示尽管ALT正常，但肝组织有明显炎症的患者，抗病毒治疗可以确定非常好的疗效。

 

指南对免疫耐受期患者抗病毒治疗的推荐意见

 

EASL指南的推荐意见：HBeAg阳性慢性HBV感染者无论肝脏组织学病变严重度, 年龄大于30岁，可接受治疗（证据等级：低，推荐强度：条件性推荐）；HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者有HCC或肝硬化家族史以及存在肝外表现，可接受治疗（证据等级：低推荐强度：条件性推荐）。

 

AASLD指南对免疫耐受期患者不推荐抗病毒治疗，应用抗病毒治疗后不能够减少肝脏相关的并发症（证据等级：中，推荐强度：强推荐）；对年龄＞40岁，HBV DNA≥106 IU/mL，且肝活检提示有显著坏死性炎症或肝纤维化的特定患者群，需要进行抗病毒治疗（证据等级：极低，推荐强度：条件性推荐）。

 

需要治疗的ALT正常人群包括：年龄>30岁（或40岁）的高病毒载量患者、可检出HBV DNA的代偿期或失代偿期肝硬化患者、有HCC或肝硬化家族史的患者、无创检测或肝组织学有明显炎症或纤维化的患者、高病毒载量的孕妇、应用免疫抑制剂的患者以及HBV/HCV共感染接受直接抗病毒药物（DAAs）治疗者。

 

应该做肝活检的ALT正常人群包括：年龄>30岁、高病毒载量且HBeAg阳性、低病毒载量且HBeAg阴性、有肝硬化或HCC家族史。

 

总之，慢性HBV感染患者的ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度并不完全一致，对于免疫耐受期慢性HBV感染患者，需要综合考虑患者年龄、HCC或肝硬化家族史等因素，必要时进行肝活检，根据患者的肝脏病理学、血清HBV DNA和HBsAg/HBeAg水平，确定是否需要抗病毒治疗。