王媛 田长印  

 

陕西西安交通大学第二附属医院

 

编者按： 在第四届国际“丝路肝病论坛”上，来自陕西西安交通大学第二附属医院的王媛医生带来了一个“反转”的病例，提醒我们，对于以发热为主、临床表现多样的综合征，其病因的寻找，不仅要积极，还要思路开阔考虑周全，充分结合当地的疾病流行特征。 

 

病例介绍

 

主诉  患者，胡某某，男，25岁，陕南农民，间断发热27天于2017年5月25日入院。

 

简要病史  患者27天前无明显诱因出现发热，伴大汗。10天前于当地住院治疗，住院期间给予万古霉素抗感染治疗共约7天，治疗期间，患者体温仍偏高。体重较前减轻约7至8斤。

 

入院查体  T 38℃，神志清，营养状况可，精神稍差；全身浅表淋巴结未触及；皮肤无黄染，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音，心率80次/分，节律齐，腹平，触软，无压痛、反跳痛，肝脏肋下2 cm可及，质软，有触痛，脾脏肋下3 cm可及，质软，无触痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

 

辅助检查（外院检查）

 

肝功：谷丙转氨酶27 IU/L，谷草转氨酶71  IU/L，总胆固醇 1.89 mmol/L，甘油三酯1.92 mmol/L。

 

胸腹部CT：右肺中叶炎症可能，左肺下叶胸膜下结节影；所扫肝脾大，肝内钙化灶。

 

血常规：白细胞计数2.07×109/L，血红蛋白浓度92 g/L，血小板计数40×109/L，中性粒细胞百分比45.9%。

 

血培养：人葡萄球菌人亚种，庆大霉素、苯唑西林、万古霉素、左旋氧氟沙星、氯霉素、头孢呋辛、克林霉素、环丙沙星、头孢西丁敏感，对红霉素、复方新诺明、青霉素、四环素耐药。

 

骨穿报告：感染性骨髓象改变。

 

初步诊断  发热原因待查，感染性发热？肿瘤性发热？嗜血细胞综合征？

 

临床诊断思路

 

病例特点  成年发病，以稽留高热为主，伴营养不良，消化道症状明显，给予抗感染治疗无效，查体示急性热病容，肝脾肿大；辅助检查血常规示三系细胞减少，肝功异常，血培养及骨髓培养考虑感染所致。

 

诊疗思路

 

因患者于外院行血常规查发现三系细胞减少，且按细菌性发热给予万古霉素抗感染治疗，症状无明显改善，故入院后以完善相关检查为主，仅予以保肝、降酶、补液等对症支持治疗，暂不予以抗感染治疗。重点行血培养、降钙素原、超敏C反应蛋白、降钙素原、血沉等常见感染性指标检测，同时，行病毒全套、EB病毒抗体及EB DNA等病毒检测，行结核杆菌抗体、结核杆菌DNA、结核T淋巴细胞检测、布氏杆菌、肥达氏、外斐氏等特殊细菌检查，细胞因子、T细胞亚群分类及心脏彩色超声除外心脏瓣膜赘生物、全身浅表淋巴结等影像学检查。

 

重点检查结果如下：

 

NK细胞分析2.69%，人白介素2受体5349.00 U/mL，肿瘤坏死因子α 51.50 pg/mL，铁蛋白9310.00 ng/mL，超敏C反应蛋白4.85 mg/dL。

 

血沉23 mm/h。

 

凝血六项：凝血酶原活动度74.8%。

 

生化全套：谷丙转氨酶83 IU/L，谷草转氨酶100 IU/L，白蛋白32.4 g/L，前白蛋白96 mg/L，总胆固醇2.42 mmol/L，甘油三酯2.56 mmol/L。

 

血常规：白细胞计数1.21×109/L，红细胞计数3.75×1012/L，血红蛋白浓度69 g/L，血小板计数48×109/L，中性粒细胞计数0.58×109/L。

 

血培养及厌氧菌培养阴性；布氏凝集实验、肥达氏、外斐氏实验均阴性；PPD、结核T淋巴细胞、结核杆菌DNA（-），病毒全套TORCH、自身抗体、尿常规均为阴性、肝炎系列+HIV+TP、EB病毒抗体阴性；EB-DNA定量<1.0×103 IU/mL；

 

相关超声检查：双侧颈部、腋窝及腹股沟扁平淋巴结，形态规则，脾大，余未见异常。

 

进一步骨髓检查：增生性骨髓，可见吞噬现象。

综合分析患者病情，尤其相关实验室检查特点：结合患者长期发热（体温升高超过38.5℃），脾大、三系细胞下降明显，NK细胞活性减低，铁蛋白升高明显，甘油三酯升高、IL-2受体（可溶性CD25）升高，考虑噬血细胞综合征（原因不明）可能，加之患者外院行骨髓检查结果回报示感染性骨髓象，可见嗜血细胞，本院骨髓检查示增生性骨髓，可见异常吞噬现象。经血液科会诊，确诊为噬血细胞综合征，遂于该科继续治疗。

 

转入血液科后，行噬血相关基因检测，明确发病原因；静滴地塞米松10 mg激素治疗，同时行比阿培南预防感染治疗；加强支持治疗；患者体温仍偏高，症状改善不佳。经上述对症治疗，患者体温控制欠佳，遂加用依托泊苷及环孢素化疗药物使用，如体温图所示，患者经加用化疗方案后，体温逐渐趋于正常，血常规结果示白细胞及血小板逐渐改善。血常规变化情况如下表：

经上述对症治疗，患者体温正常，一般情况较前改善，乏力不适减轻，血常规检查较前改善，好转出院。其后未再到本院就诊。

 

病情演变

 

直到2018年5月（距离上次入院约1年），患者再次因发热、乏力、纳差、腹胀明显入院。本次入院后查体示T 37.5℃，P 109次/分，神志清，营养差，精神稍差，贫血貌，睑结膜苍白；心肺、神经系统查体未见明显异常；腹膨隆，无压痛、反跳痛，肝脏肋下7 cm可及，质中，有触痛，脾脏肋下可及，I线9 cm、II线9 cm、III线0 cm，质中，有触痛；移动性浊音阳性，双下肢轻度水肿。

 

入院后急查示血常规：白细胞计数0.54×109/L，红细胞计数3.90×1012/L，血小板计数18×109/L；

 

凝血六项：凝血酶原时间测定17.4秒，凝血酶原活动度41.6%，纤维蛋白原94 mg/dL；

 

肝功示总胆红素39.40 μmol/L，直接胆红素 19.20 μmol/L，谷丙转氨酶76 IU/l，谷草转氨酶152 IU/L，白蛋白22.5 g/L，总胆固醇1.53 mmol/L，甘油三酯 2.23 mol/L；

 

胸部CT示：两肺纹理增重，心包积液。上腹部CT示肝多发钙化灶，胆囊壁增厚，考虑胆囊炎，脾大。

 

加强支持治疗，给予保肝、降酶、输注人血白蛋白加强支持治疗，并给予升白细胞（粒细胞集落刺激因子）、输注血小板及巨核粒、输注红细胞悬液等。

 

患者近一年病情变化特点：

 

⑴长期不规则发热：间断体温升高，可至39℃，抗感染治疗无效，

 

⑵进行性消瘦、乏力、气短、腹胀；查体示贫血貌、腹膨隆，肝脾明显增大，移动性浊音阳性；

 

⑶现检查提示血常规呈三系减少改变，肝功能损伤加重，白蛋白低，甘油三酯升高、铁蛋白升高；

 

曾按噬血细胞综合征治疗，但效果欠佳，结合目前病情变化，再次行骨髓检查，骨髓涂片可见杜利小体，骨髓结果提示增生性骨髓，可见大量杜氏利士曼原虫，血液抗体检查为阳性。

 

修正诊断为内脏利士曼原虫病。

 

治疗上加用葡萄糖酸锑剂，患者体温恢复正常，自觉胀气症状减轻，肝脏较前缩小，血常规、肝功等明显改善。好转出院，其后随访，患者体温正常，无其他自觉症状，于当地医院行血常规及肝功检查结果均正常。

 

诊疗体会

 

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）

 

又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是一组由活化的淋巴细胞和组织细胞过度增生但免疫无效、引起多器官高炎症反应的临床综合征。HLH以发热、肝脾肿大、肝功能损害、NK细胞减少和组织细胞噬血现象（主要见于骨髓、肝脾和淋巴结）为主要临床特征。起病急、病情进展迅速、如不及时治疗，反应性炎症会进一步导致中性粒细胞减少，甚至由细菌或真菌感染以及大脑功能障碍死亡，病死率高。HLH分为原发性和继发性（sHLH）两种类型：见下图。

HLH的诊断标准如下；治疗方案疗主要由糖皮质激素、依托泊苷和环孢索A组成

黑热病

 

又称内脏利什曼病，是由亲内脏的利什曼原虫寄生于人体巨噬细胞内所致，由双翅目昆虫白蛉叮咬人体传播。我国黑热病的病原体有杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani）和婴儿利什曼原虫（L. infantum）两种。我国的利什曼病以内脏利什曼病为主。目前在我国西部的新疆、甘肃、四川、内蒙古、山西、陕西等省（自治区）的60余个县（区）仍有该病的流行或有散在病例发生。

 

其病程为缓慢发展，潜伏期10 d～1年不等，可出现长期不规则发热伴畏寒、寒战，肝、脾肿大，渐进性贫血，淋巴结肿大及消耗症状；散发病例急性起病，感染3周～2年后突然出现畏寒、发热，体质量迅速下降。内脏利什曼病未经治疗，病死率超过90％。

 

全身性应用抗利什曼原虫药物是唯一的选择，必要时可以考虑脾切除以缓解病情。对于脾功能亢进严重、确有必要行脾切除的患者，在充分评估手术风险与脾切除获益之后可以行脾切除。在我国，锑剂仍然是首选的治疗药物，其具有便宜易得、应用经验丰富等优点。普通两性霉素B虽然疗效肯定，但不良反应较大，适合有用药经验的专科医师应用。两性霉素B脂质体具有疗效好，不良反应较小的优点，亦可作为首选抗利什曼原虫药。

 

由本病例所带来的思考：对于以发热为主、临床表现多样的综合征，应积极寻找病因。陕西是黑热病疫区，对于长期不规则发热患者需考虑该病可能；骨髓检查、血培养等需反复进行。