编者按：2018年10月11~13日，中华医学会肝病学分会学术年会在厦门国际会议中心隆重召开。会议第2日（10月12日）下午，由歌礼发起的“引领消除丙肝的中国力量”--丙型肝炎专题讨论会在厦门国际会议中心一层大同厅 （分会场四）隆重举行。会议由中华医学会肝病学分会主任委员、首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授担任主席，重庆医科大学附属第二医院感染科主任胡鹏教授做了精彩报告，与广大同道共同探讨消除我国丙型肝炎的决策！现将内容整理如下，以飨读者。

中国本土力量可以提供完善的丙肝治愈方案

 

WHO的丙肝防治目标为，到2030年，新发慢性丙肝减少90%，丙肝死亡率降低65%，慢性丙肝治疗覆盖80%的患者。我国HCV感染人数众多，估计现有HCV感染者约1000万例，近60%为基因1型HCV感染，为了达到WHO清除丙肝的目标，在2030年前，我国需要治疗800万例患者，意味着每年至少需要治疗约57万例患者，丙肝防治任务繁重。

 

歌礼生物科技（杭州）有限公司在丙肝领域的研发管线包括了治疗丙肝的三个不同靶点的直接抗病毒药物（DAA）：达诺瑞韦（戈诺卫?，DNV）是首个由我国本土企业研发的DAA，为新一代NS3/4A蛋白酶抑制剂，疗效和安全性更好，没有发生三级以上肝功能异常，没有患者因为无法耐受推出临床研究。

 

消除丙肝的中国力量--愈速皆达，多重获益

 

DNV联合聚乙二醇干扰素+利巴韦林（PR）不仅保留干扰素（IFN）作用的特点，而且发挥DAA的强效抗病毒作用，具有多重优势，是基因1b型（GT1b）患者的优选治愈方案。

 

高治愈率：研究表明，中国大陆基因1型初治非肝硬化患者应用DNV+PR方案治疗12周，治疗结束后12周时的持续病毒学应答率（SVR12）高达97.0%。

 

不受基线耐药影响：在GT1b患者中，与DNV临床相关主要耐药变异位点D168、R155的发生率极低；NS4/4A耐药突变清除时间短，不影响后续治疗方案的选择；Ⅱ/Ⅲ期临床研究显示，DNV+PR的治疗过程中未发生病毒学突破，因此不需要检测基线NS3/4A耐药相关变异。

 

含IFN方案可显著降低HBV/HCV合并感染患者发生HBV再激活所致肝炎的风险：一项系统综述和荟萃分析纳入28项研究、1121例HBV/HCV合并感染患者，应用IFN方案或DAAs全口服方案治疗患者HBV再激活所致肝炎（ALT升高）的发生率分别为0和12.2%（P=0.009）。

 

含IFN方案可显著降低HBV/HCV合并感染患者发生肝细胞癌（HCC）或死亡的风险：我国台湾一项队列研究纳入1096例接受PR治疗和18988例未接受治疗的HBV/HCV合并感染患者，PR治疗可使患者的HCC、肝脏相关死亡和全因死亡风险显著降低，校正的风险比（HR）分别为0.76（95% CI：0.59-0.97）、0.47（95% CI：0.37-0.6）和0.42（95% CI：0.34-0.52）。

 

含IFN方案可有效逆转慢性丙肝患者的肝纤维化：一项荟萃分析纳入3243例使用含IFN方案治疗的丙肝患者，肝活检的间隔时间为1-10年不等，患者的肝纤维化得到逆转，获得SVR患者的肝纤维化逆转更为显著。

 

含IFN方案可有效降低慢性丙肝患者发生肝硬化的风险：我国北京大学人民医院牵头的一项真实世界的长期随访研究纳入512例前期参与Ccgenos横断面研究的丙肝患者，其中334例接受基于IFN的治疗，178例未接受治疗，中数随访4.1年，接受IFN治疗患者无肝硬化的概率显著降低。

 

含IFN方案可有效降低慢性丙肝患者发生HCC的风险：一项大样本、长期随访研究对1999-2015年接受治疗的62354例慢性丙肝患者进行分析，其中4535例接受DAA+IFN方案治疗，获得SVR可使患者的HCC发生风险显著降低，校正的HR为0.48（95% CI：0.32-0.73）。

 

消除丙肝的中国力量--不惧耐药，同类最佳

 

拉维达韦（RDV）为全基因型HCV NS5A抑制剂，具有更高的耐药屏障，以RDV为基础的全口服治疗方案主要包括RDV+DNV国产原研全口服治疗方案和RDV+索磷布韦（SOF）全基因型口服治疗方案。

 

RDV+DNV中国大陆注册临床Ⅱ/Ⅲ期研究（CTR20160969）纳入初治的HCV GT1非肝硬化患者，应用RDV（200 mg，QD）+利托那韦强化的DNV（100 mg BID）+利巴韦林（RBV，1000/1200 mg/d，体重<75/≥75 kg）治疗12周，患者的SVR12 高达99%，疗效不受基线NS5A耐药相关替换（RASs）影响。安全性和耐受性良好，不良事件（AE）发生率为67.92%（216/318），最常见的AE主要包括贫血、上呼吸道感染、胆红素升高和高尿酸血症，发生率分别为40.25%、21.07%、16.35%和10.69%，研究药物相关严重AE（SAE）的发生率为0，1例患者因荨麻疹退出研究，1例患者死于车祸，与治疗方案无关。

 

RDV+SOF全基因型口服治疗方案可有效治疗GT1、2、3、4、6型丙肝患者，疗效不受基因型、肝硬化与否、合并HIV或IFN经治的影响。

 

肝硬化（Metavir F4，疗程24周）和非肝硬化（Metavir F0-F3，疗程12周）、HCV ± HIV的初治/经治亚洲GT1a、1b、2、3或6型丙肝患者应用RDV（200 mg QD）+ SOF（400 mg QD）方案治疗，总体SVR12高达97%，肝硬化、合并HIV感染及初治/经治状态对SVR12无显著影响。

 

埃及一项随机、开放、多中心Ⅲ期研究纳入初治或IFN经治的肝硬化（Metavir F4或Fibroscan ≥12.5 kPa）和非肝硬化GT4丙肝患者，应用RDV+SOF±RBV治疗12周（部分肝硬化经治患者治疗16周），患者的总体SVR24高达95.3%，耐受性良好，AE发生率为69%，绝大多数为轻中度，最常见（≥10%）的AE为头痛、疲劳、腹痛、瘙痒等症状，11例患者发生SAE，其中，只有2例SAE与药物相关，2例患者分别因车祸和颅内出血退出研究，均与研究药物无关。

 

GT3肝硬化丙肝患者属于难治人群，ALLY3 Ⅲ期研究表明，应用DCV+SOF治疗12周，初治/经治非肝硬化GT3患者的SVR12为96%，而肝硬化GT3患者的SVR12仅为63%，ALLY3+Ⅲ期研究表明，应用DCV+SOF+RBV治疗12-16周，GT3进展期肝纤维化、初治和经治肝硬化患者的SVR12分别高达100%、86%和87%。

 

ASC21为新一代核苷类NS5B抑制剂，体外实验显示，与SOF相比，ASC21的抗病毒活性更强，耐药屏障更高。

 

小结：

 

我国现在大约1000万慢性丙肝患者，DNV+PR方案可以惠及六成的慢性丙肝患者，而歌礼即将上市的达诺瑞韦联合拉维达韦的全口服方案以及未来可及的ASC21联合拉维达韦的全基因型，全口服方案，会同达诺瑞韦联合PR方案组成完善的丙肝治愈方案，真正引领消除丙肝的中国力量！