编者按：“2018年中华医学会肝病学分会学术年会”于10月11～13日在厦门隆重召开，“中华医学会肝病学分会第四届青年委员会肝病论坛”同期举行。北京大学第一医院徐京杭教授应大会邀请在“跨学科青年思维启发：从基础到临床”专题中发表题为“临床篇：临床医生如何开展临床研究”的精彩演讲。《国际肝病》特此邀请徐教授分享报告精粹，内容如下。

 

一、临床医生与临床研究的关系

 

临床医生是做临床研究的主体，为临床实践提供证据；临床研究的结果反过来指导临床医生更好地开展临床实践。

 

二、临床医师为什么要做临床研究？

 

做临床研究是临床医师的天然属性。无论是对于医生个人、医院、患者和社会大众而言，做好临床研究都非常重要。从医生个人的角度来看，是个人提升和职称评审的需要，更是岗位胜任力的重要组成部分。从医院的角度来看，临床研究可以促进医疗、教学、科研全面发展。从患者和社会角度看，临床研究有助于进一步提高医疗水平，使患者更大程度地获益。

 

另外，临床研究是“零门槛”的工作。只要想做，每位临床医师都可以做。虽然一些大型的临床多中心研究并不是每个临床医生都有机会参与，但是一些相对简单的临床研究，比如做病例报告、病例系列报告是每个临床医生都可以做的。作为一名有幸参加过多个临床研究的临床医师，非常高兴就此话题做一些分享。

 

三、如何开展临床研究

 

一千个人眼里有一千个哈姆雷特，因此不同的讲者有不同的分享角度。我将分别讨论临床研究开始前、执行中和完成后这三个阶段的注意事项。临床研究开始前的设计和准备工作是非常关键的，因此将重点进行讨论。

 

（一）开始临床研究前的准备和设计

 

1.找到临床问题

 

韩启德院士在北京大学临床研究所十周年庆典时做了一场名为“临床医生、临床研究与临床医学”的学术报告。他指出：“临床医生要能够基于临床需求提出问题，通过与多学科专家合作，推动医学技术发展取得原创性成果。临床研究要不忘医学初心，解决患者的问题才是临床研究的动力，而非发表论文和晋升职称。”

 

因此，我们要先了解患者的问题从何而来。实际上，各种疾病（肝病）的病因学、流行病学、临床表现、诊断、治疗、预防和预后问题都可以成为重要的临床问题，值得针对其中的一个或者多个方面开展临床研究。

 

2.了解临床研究的种类

 

首先按照是否进行干预分为观察性研究和试验性研究，另外还有诊断试验。在观察性研究中主要包括描述性研究（病例报告、病例分析、横断面研究）、病例-对照研究和队列研究。

 

病例对照研究是“由果及因”的过程，对病例组和对照组进行正确的选择后，测量并计算病例组与对照组中各因素的暴露分布比例，即计算暴露因素的比值比（odds ratio，OR值）作为关联强度大小的指标。OR>1，说明疾病的危险性因暴露因素而增加，也就是说暴露因素是危险因素，反之为保护因素。其优点为：省钱省时省力，一次可以比较多个暴露因素，并且尤其适合罕见病的研究。其缺点为：只能得出相关的结论，不能得出因果关系，或者说因果关系论证强度很低，比较容易出现选择偏倚（如对照组和病例组不一定非常理想地来源于同一个源人群）、信息偏倚/回忆偏倚（受试者回忆既往的信息不准确，可能病例组更容易回忆起暴露因素等）。在分析时，还要避免混杂因素的影响。比如吸烟者携带火柴较多见，吸烟与肺癌有关，可能会得出结论：携带火柴与肺癌有关的结论。

 

队列研究是“由因及果”的过程，按照暴露因素分组，随访观察两组的结局（比如发病或死亡）。计算RR（相对危险度）[暴露组发病率（或死亡率）/对照组发病率（或死亡率）]作为关联强度的指标：RR>1，暴露因素是危险因素；RR<1，暴露因素是保护因素。依据研究对象进入队列的时间是现在，过去，还是兼而有之，分为前瞻性队列研究（所有新发HBsAg阳性者，与HBsAg阴性患者比较，随访其未来肝癌发生率）、历史性队列研究（20年前的HBsAg阳性者，与当时的HBsAg阴性患者比较，目前的肝癌发生率）、双向性队列研究（既有20年前的HBsAg阳性患者，也有新发HBsAg阳性者，与HBsAg阴性患者比较，比较目前和未来的肝癌发生率）。

 

循证医学证据等级更高的是随机对照临床研究（randomized controlled study，RCT），这是验证新疗法时最常用的研究方法，可有效去除安慰剂影响。

 

另外，在缺少资源时，还可以开展二次分析，比如系统综述和荟萃分析，这种研究结果的循证医学证据等级是最高的。高质量的荟萃分析研究结果可能会改变指南的推荐意见，非常有临床意义。

 

3.从临床问题提炼出科学问题

 

临床问题要先转换为科学问题，才能开始研究设计。

 

例如临床问题是：慢性乙肝抗病毒治疗中，为何有患者HBsAg阴转，有患者没有阴转？相应的科学问题就可以是：抗HBV治疗人群HBsAg阴转的影响因素是什么？临床研究设计时就可以采取观察性研究中的病例对照研究，选择出经过抗HBV治疗HBsAg阴转者和未阴转者，比较其病毒因素、患者因素、药物因素等的差别。

 

还可以举一个干预性研究的例子。临床问题是：CHB抗病毒治疗中，如何进一步提高疗效？相应的科学问题就可以是：如何优化现有抗HBV治疗方案，提高HBsAg阴转率？临床研究设计时就可以采取RCT，比较新疗法是否优于现有疗法，在保证安全性良好的基础上获得更高的HBsAg阴转率。

 

在临床研究设计的具体过程中，确定好研究对象和结局指标后，很重要的方面就是样本量的估计。如果样本量估计不足，导致数据统计时无法达到要求的统计效能，则临床研究前功尽弃。

 

4.伦理学的要求

 

临床研究的对象是人，所以格外要关注伦理学的要求。强调要做好受试者保护，进行规范的GCP培训。为保证临床研究符合伦理学要求，理论上所有临床研究都要经过相应伦理委员会的审批。知情同意书的撰写也非常重要，还要完整如实地记录知情同意过程。

 

（二）临床研究执行中的注意事项

 

临床研究执行者涉及到研究者、受试者、伦理委员会、合同研究组织等多个角色和部门。作为研究者要重视岗前培训，并且对已经开展的工作及时反思和回顾。

 

（三）临床研究完成后的总结

 

临床研究完成后，及时进行研究结果的总结和分享，通过会议报告、论文发表等多种形式与同行分享，互相促进。在数据整理和发表过程中，要注意分别按照相应的规范进行撰写和报告，比如CONSORT声明（适用于RCT）和STROBE声明（适用于观察性研究）声明。

 

更多资料和信息可参考《临床研究设计》（第4版，北京大学医学出版社）和《北京大学学报.医学版》（2010年42卷第2期临床研究专刊）

 

专家简介

 

徐京杭

 

医学博士，副主任医师，北京大学医学部硕士生导师，中华医学会感染病学分会青年委员，中华医学会肝病学分会青年委员，北京医学会肝病学分会委员，北京医学会感染病学分会青年委员，北京中西医结合学会传染病专业委员会委员。美国国立卫生研究院/国立癌症研究所访问学者。专业方向为：感染病和肝病，擅长病毒性肝炎的抗病毒治疗、肝硬化并发症的处理等。作为主要研究者，完成国际多中心临床研究一项。作为主要完成人之一，参加国家“十三五”、“十二五”和“十一五”国家重大科技专项课题、北京市科委病毒性肝炎重大项目、多项抗病毒药物和抗肝纤维化药物临床研究工作，北京市科技进步奖二等奖一项，发表文章三十余篇，参与编写教材或专著4部，参译专著2部。