随着丙型肝炎直接抗病毒药物取得的巨大成功，丙型肝炎无有效治疗手段的问题已成老黄历。与此同时，乙型肝炎（乙肝）新药研发领域开始风生水起，乙肝治疗的一些观念也有所更新。在“2018年中华医学会肝病学分会学术年会”召开期间，《国际肝病》采访了首都医科大学附属北京地坛医院谢尧教授，请他讲述近年来乙肝新药和管理理念的进展。

 

乙肝新药研发进展

 

使用当前的一线抗HBV药物长期抑制病毒复制，能减轻肝脏组织的炎症、改善肝纤维化、延缓肝病进展，减少肝病失代偿的发生，并且能降低肝细胞癌的发生[1]。但现有药物，干扰素和核苷（酸）类似物（NA）治疗后的HBsAg消失率低，肝细胞癌的风险并未完全去除，另外NA的疗程长且不确定。临床渴求有新的治疗手段来“治愈”乙肝。

 

在新药研发方面，当前在研的乙肝新药可分为两大类，一类靶向病毒生命周期，直接抑制病毒；一类靶向宿主，主要是新的免疫调节剂。

 

直接抑制病毒的新药   根据药物的作用靶点，主要包括：①HBV入胞抑制剂，如Myrcludex-B，是目前最为成熟的新药；②衣壳和核衣壳抑制剂；③表面抗原抑制剂；④反义分子（结合病毒mRNA，阻止其翻译为病毒蛋白；⑤RNase H抑制剂（抑制病毒RNA的降解）；⑥以cccDNA为靶点的药物：抑制cccDNA形成、降解cccDNA或沉默cccDNA。这些药物还都处于临床研究早期或临床前阶段，离进入临床尚早。并且在它们正式用于临床前，其安全性、耐受性和可及性必须有所保障。目前看来，针对单个靶点的治疗可能不足以清除HBV，未来或许需要联合多种手段，一方面显著抑制病毒产生，降低病毒负荷，一方面减少病毒抗原的表达，另一方面重建机体抗病毒免疫[2]。

 

其中目前研究最为成熟的药物为Myrcludex-B。部分进入到II期或I/II期研究阶段的药物如下表（表中所列为美国临床研究阶段）[3]。另外要指出，临床已经广为人知的NA也属于直接抗病毒药物，其靶点为DNA聚合酶，这类药物中的新成员丙酚替诺福韦（TAF），与富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）相比，肾脏和骨骼的副作用更小，已经在欧美上市并成为一线推荐药物[2,4]，国内也将很快获批。其他在研NA有CMX-157、AGX-1009、besifovir和lagociclovir等。

 

靶向宿主的新型免疫调节剂   主要有：①天然免疫系统增强剂，如Toll样受体激动剂；②治疗性疫苗；③诱导程序性细胞死亡（凋亡）；③基因编辑，CRISPR/Cas；④其他类型，如表面抗原单克隆抗体、FXR激动剂、T细胞免疫治疗等。

 

乙肝治疗理念进展

 

近年来，乙肝治疗的进步不仅体现在新药研发上，在疾病的整体管理理念上也与过去有所不同，治疗有更积极的趋势。对此，谢尧教授表示，“阻止肝脏炎症、阻止肝脏疾病进展的最有效手段，对于慢性乙肝来说，就是抗病毒治疗”。在坚持这一基本原则的前提下，针对处于不同年龄段、不同免疫状态以及不同临床特征的患者，我们不能一概而论。

 

概括而言，在现有药物无法根治HBV的当下，治疗HBV感染的目的还是治“病”，即肝脏的炎症和纤维化病变。因此一般推荐，对于肝内没有炎症活动，单纯HBV感染的患者，如HBeAg阳性、HBV DNA高复制、ALT正常的人群（所谓“免疫耐受”或HBeAg阳性慢性感染），可以不治疗，仅需密切监测。但如果这类患者有肝癌家族史、年龄比较大，从积极预防肝癌发生的角度，也可以开始抗病毒治疗。因为病毒大量复制会激活致癌基因，长期抑制病毒复制可以降低肝癌风险。

 

另外，如果这类人群因其他疾病影响到免疫系统，如因自身免疫性疾病需要使用免疫抑制剂治疗，或因肿瘤需要接受化疗，由于存在HBV激活的风险，即便肝内没有炎症活动，也需要抗病毒治疗。

 

总之，病毒持续存在是HBV感染者肝病进展的原罪，从这个角度上讲，清除病毒是阻止疾病进展的最重要措施。另一方面，更安全的强效高耐药屏障药物的应用数据不断积累，长期用药的有效性和安全性有所保障。因此，当前对慢性乙肝的治疗态度越来越积极。临床可根据患者的具体情况，在参考指南建议的基础上灵活掌握。将来，如果乙肝新药研发取得突破，治疗HBV感染的目的或许就可以转变为根除病毒本身。

 

乙肝标志物进展

 

除HBV DNA、常用的“乙肝五项”等，当前乙肝生物标志物的研究也取得了很大进展。HBV RNA、HBcrAg等新型标志物在乙肝治疗和疾病管理中的作用逐渐浮现。对于这些标志物以及原有标志物的意义，谢教授认为，HBV DNA、HBeAg以及HBsAg等都是病毒抑制机体免疫应答的“手段”，因此同时具备了这三个指标的治疗应答才是近乎感染恢复、临床治愈的应答。迄今为止，证据最充分、“最结实”的标志物仍然是HBsAg，“但HBsAg并不能包揽所有问题。现有的HBV RNA或HBcrAg等指标，可以作为HBsAg的补充，帮助诊断HBV感染、评估抗病毒治疗疗效和机体对病毒的免疫控制”。

 

谢教授进一步解释到，HBsAg既可来源于cccDNA，也可来源于整合的HBV DNA片段[5]，同时HBsAg含量还会受到病毒变异等因素的影响，因此对于HBsAg阴性的隐匿性慢性乙型肝炎等临床特殊情况，仅依靠HBsAg检测无法覆盖。此时就需要其他新型指标，如HBsAg阴性但HBV RNA仍然阳性，说明病毒依然存在，机体免疫系统并没有很好地控制病毒的复制。

 

在这些新型指标中，HBV RNA与肝内cccDNA关系密切，可能是反映cccDNA转录活性的指标。研究显示，HBV RNA定量变化与NA和干扰素治疗时的HBeAg清除相关[6]。有研究提示[7-9]，血清HBV RNA可用于评估抗HBV治疗效果：①独立预测病毒学应答；②预测NA治疗停药后的HBV再活动；③反映NA的治疗效果；④作为NA治疗期间病毒突变的早期指标。

 

HBcrAg包括前核心/核心基因编码的多种抗原，其定量水平不受整合片段翻译表达的影响[10]。研究认为[11-14]，血清HBcrAg水平可反映肝细胞内cccDNA的含量及转录活性；有助于定义HBV感染阶段，特别是HBeAg阴性患者；有助于预测长期HCC风险；预测NA或PegIFNα治疗的疗效等。

 

参考文献

 

1.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南( 2015 年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015;31(12): 1941-1960.

 

2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.0213.http://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/

 

4.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800 

 

5.Zoulim F, Testoni B, Lebossé F. Kinetics of intrahepatic covalently closed circular DNA and serum hepatitis B surface antigen during antiviral therapy for chronic hepatitis B: lessons from experimental and clinical studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1011-1013.

 

6.Van B?mmel F, Van B?mmel A, Krauel A, et al. Serum HBV RNA is an early predictor of HBeAg seroconversion in patients with chronic Hepatitis B (CHB) treated with pegylated interferon alfa-2a(40KD). Hepatology 2015;62:336A.

 

7.Wang J, Shen T, Huang X, et al. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound. J Hepatol 2016;65:700-710.

 

8.Giersch K, Allweiss L, Volz T,et al. Serum HBV pgRNA as a clinical marker for cccDNA activity. J Hepatol 2016;66:460-462.

 

9.Wang J, Du M, Huang H, et al. Reply to: ‘‘Serum HBV pgRNA as a clinical marker for cccDNA activity”: Consistent loss of serum HBV RNA might predict the ‘‘para-functional cure” of chronic hepatitis B. J Hepatol 2017;66:462-463.

 

10.Park Y, Hong DJ, Shin S, et al. Performance evaluation of new automated hepatitis B viral markers in the clinical laboratory: two quantitative hepatitis B surface antigen assays and an HBV core-related antigen assay. Am J Clin Pathol 2012;137:770-777.

 

11.Honda M, Shirasaki T, Terashima T, et al. Hepatitis B Virus (HBV) Core-Related Antigen During Nucleos(t)ide Analog Therapy Is Related to Intra-hepatic HBV Replication and Development of Hepatocellular Carcinoma. J Infect Dis 2016;213:1096-1106.

 

12.Maasoumy B, Wiegand SB, Jaroszewicz J, et al. Hepatitis B core-related antigen (HBcrAg) levels in the natural history of hepatitis B virus infection in a large European cohort predominantly infected with genotypes A and D. Clin Microbiol Infect 2015;21:606 e1-e10.

 

13.Tada T, Kumada T, Toyoda H, et al. HBcrAg predicts hepatocellular carcinoma development: An analysis using time-dependent receiver operating characteristics. J Hepatol 2016;65:48-56.

 

14.Song G, Yang R, Rao H, et al. Serum HBV core-related antigen is a good predictor for spontaneous HBeAg seroconversion in chronic hepatitis B patients. J Med Virol 2017;89:463-468.