长期抗病毒治疗有多长

 

当前乙肝领域的主要指南，包括我国2015年版的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]和美国肝病学会（AASLD）[2]、欧洲肝脏学会（EASL）[3]及亚太肝病学会（APASL）[4]三大学会的指南，都明确指出：慢性乙肝治疗的主要目标是通过最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长生存时间。

 

如何才能长期抑制病毒复制呢？就现有的两类抗病毒药物而言，干扰素疗程相对固定，我们希望患者在治疗后能实现持久免疫控制（尽管比例较低）；另一类核苷（酸）类似物没有明确的治疗疗程，需要长期用药。临床研究显示，NA持续抑制HBV DNA可减轻或使肝脏炎症消失、还可逆转肝纤维化肝硬化。研究还证实持续病毒学应答能降低肝硬化患者的死亡率、减少肝癌发生率，改善患者的临床结局。

 

但是长期到底是多长时间？当前并没有统一固定的答案。不过，各大指南提出了当前比较认可的停药标准和治疗终点，达到这些标准的患者可以考虑停药。EASL指南认为，持久的HBsAg消失伴或不伴HBsAg血清学转换是慢性乙肝治疗的理想终点[3]。我国指南建议，NA治疗的总疗程至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性患者疗程宜长[1]。当前还需研发更准确有效的生物标志物，指导患者安全停药。

 

然而，侯教授指出，超过60%的HBeAg阳性患者和大多数HBeAg阴性患者经过四年以上的长期治疗，仍然无法达到功能性治愈的目的，需要更长时间的治疗，当前已经有NA抗病毒治疗十年以上的患者。根据侯教授团队的观察，这些患者中有4%可达到HBsAg清除，可以停药。

 

侯教授强调，长期治疗不等于终身治疗。除乙肝肝硬化患者需要终身抗病毒之外，大部分患者都有停药可能。临床医生在与患者交流时，注意不要放大长期治疗的概念，但也不要回避终身治疗的可能性。现在有很多新的乙肝靶向药物处于研发中，将来或许就可以像丙肝那样，通过相对较短的固定疗程实现治愈。

 

长期抗病毒治疗要保证患者依从性

 

侯教授告诉我们，对于治疗时间很长的慢性疾病，依从性是一个非常重要的问题。根据国内外的有关报道和他本人的临床经验，在慢性乙肝长期治疗过程中，患者依从性在很大程度上是不够的，只有50%~90%。美国Anna Lok教授2011年的一篇文章显示，美国慢性乙肝患者对NA的依从性为81%~87%。并且日常临床实践中患者的依从性会更差。对于乙型肝炎患者而言，依从性下降可能导致病毒学突破，肝炎发作，少数严重患者还可能诱发肝衰竭。同时，还会增加病毒耐药的风险。

 

侯教授举了他亲身经历的一个病例来说明乙肝长期抗病毒治疗期间患者依从性的重要。一个在二十年前就出现了肝硬化、腹水的患者，在NA尚未取得治疗乙肝适应证的情况下，就开始服用NA。最早是拉米夫定，后来陆续更换其他NA。二十年来病毒一直控制良好，腹水消退、肝硬化减轻。但患者后来突然停止抗病毒治疗，患者年龄已经较大、又合并多种其他疾病，最后因肝衰竭死亡。“这是个非常遗憾的病例，经验也很惨痛。这告诉我们，依从性非常重要，医生无论怎么向患者强调，都不过分。告诉患者要按时吃药、一天一片，这很简单，但仅仅如此是不够的。我们要想方设法去随访患者，了解他是否真的理解了医嘱并遵照执行”。

 

影响患者依从性的原因很多，如对疾病危害和治疗意义认识不足，不能坚持治疗或是自行决定治疗方案；因药物毒性副作用等停药，或是无法耐受治疗；受经济因素制约停药；或仅仅是由于一些心理因素，如担心药物安全性、有病耻感等而停药。

 

治疗前应充分与患者沟通，帮助患者认识疾病危害、治疗意义、治疗方案以及用药注意事项。用药中应定期随访，及时应对可能影响依从性的事件，给予患者指导和支持，均有利于改善患者的依从性。治疗方案选择上，充分评估患者的整体情况，预见其长期治疗中的潜在隐患，给予患者安全性最好、疗效最有保障的优化方案。

 

长期抗病毒治疗：努力带给患者更好的安全管理

 

总体上，当前批准应用的一线NA，恩替卡韦（ETV）、替诺福韦二吡呋酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）的整体安全性都很好。不过，侯教授指出，随着乙肝疫苗免疫接种计划的广泛实施，中国低年龄组的乙肝患者越来越少，年龄大的患者越来越多。这些患者本身容易出现多种医疗状况，如合并糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝病，出现肾功能障碍，骨折风险增加等，临床管理和药物选择时应当加以注意。

 

例如从肾脏安全角度看，侯教授介绍，约10%的成人存在不同程度的肾脏损害，乙肝患者人群中，该比例更高。肾脏安全是选择NA的重要考量因素，特别是已经有肾功能损害或是有肾损害危险因素的患者。ETV和TDF主要或全部经肾脏清除，两种药物都可能通过不同机制导致肾脏损伤[5]。

 

“我们不要光关心患者的肝病问题，还要关注很多内科相关的问题。我们的心态要从肝病医生转变为内科医生，治疗肝病的时候，想到患者并存的其他疾病，如糖尿病，肾损害等。要想到我们所应用的治疗方案，对患者将来长期的最终结果是否有影响”，侯教授告诫大家。

 

参考文献

 

1.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南( 2015 年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015;31(12): 1941-1960.

 

2.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

 

3.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

 

4.Sarin SK, Kumar M, Lau GK, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update Hepatol Int. 2016;10:1-98

 

5.Buti M, Riveiro-Barciela M, Esteban R. Long-term safety and efficacy of nucleo(t)side analogue therapy in hepatitis B. Liver International. 2018;38(Suppl. 1):84-89.