编者按：2018年11月9日，全球肝病领域最具影响力的年度盛会——美国肝病研究协会（AASLD）年会在旧金山隆重上演。大会汇聚全球上万名专家学者、临床医生，共同探讨各类肝脏疾病在临床、基础及转化医学等方面的最新进展。在本届年会上，我们欣喜地发现在重症酒精性肝炎、Child-Pugh B级进展期肝细胞癌、原发性胆汁性胆管炎和非酒精性脂肪性肝病患者的治疗上，均取得了突破性成果，有望谱写这几种“难治”肝病药物治疗的新篇章。

 

重症酒精性肝炎：白细胞介素-1受体拮抗剂+己酮可可碱+硫酸锌联合治疗，安全有效

 

本届AASLD年会上，美国麻省大学医学院Szabo等交流的一项研究（LB-1）表明，对于重症酒精性肝炎（AH）患者，联合应用重组人白细胞介素-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra，抗炎作用）+己酮可可碱（PTX，保护损伤细胞）+硫酸锌（减轻肠道渗漏）治疗方案，与目前推荐的甲基强的松龙（PRED）治疗方案相比，提高短期生存率的疗效相似，提高长期生存率的疗效具有优势倾向，基线终末期肝病模型（MELD）评分是30天、90天和180天生存率的重要预测因素。

 

研究人员将临床诊断为重症AH（MELD评分> 20分，Maddrey判别函数> 32分）的患者随机分组至接受甲基强的松龙口服治疗（32 mg/d，治疗28天）（PRED组），或联合应用阿那白滞素皮下注射（100 mg/d，治疗14天）+ 口服PTX（400 mg，每日3次，治疗28天）+硫酸锌口服治疗（220 mg/d，治疗180天）（IL-1RA组），研究终点包括30天、90天和180天的死亡率，应用Cox比例回归分析，确定与死亡率有关的变量，对联合应用阿那白滞素+PTX+硫酸锌方案治疗重症AH患者的安全性和效果进行评估。

 

结果，4年期间，4家中心总共纳入103例重症AH患者，基线时，平均年龄为（45.3±10.4）岁，63%为男性，96%为白人，平均MELD评分为25.7±3.0（范围：20-40）。53例患者随机分至IL-1RA组，50例患者随机分至PRED组，两组患者的基线特征相似。应用Kaplan-Meier估算IL-1RA组和PRED组的30天生存率相似，分别为83.4%和81.2%（HR=0.91，P=0.85），90天生存率分别为69.7%和55.8%，生存曲线分离（HR=0.69，P=0.28），180天生存率分别为66.8%和52.8%（HR=0.69，P=0.26）。5例（IL-1RA组3例，PRED组2例）患者失访。Cox回归分析表明，基线MELD评分较高与死亡风险独立相关（P=0.003）。两组的感染发生率相似，均未发生意料之外的治疗相关严重不良事件。基线MELD评分为20-25分的患者与基线MELD评分为26-31分的患者相比，180天生存率显著较高（分别为72.6%和45.2%，HR=2.9，P=0.003）。根据MELD评分分层（21-25分和26-31分）的进一步分析表明，IL-1RA组的疗效具有非显著性优势。

 

肝癌免疫治疗：纳武单抗在Child-Pugh B级进展期肝癌患者中的探索（CheckMate-040研究）

 

Child-Pugh B级肝细胞癌（HCC）患者的预后较差，应用索拉非尼（SOR）治疗的获益不明确。基于CheckMate-040研究结果，美国、加拿大和其他一些国家已经批准PD-1抑制剂纳武单抗（NIVO）用于治疗SOR经治的Child-Pugh A级进展期HCC（aHCC）患者。本届AASLD年会上，日本近畿大学Kudo等报告了CheckMate-040研究中Child-Pugh B级aHCC患者应用NIVO单药治疗的数据（LB-2），患者可以获得持久应答，安全性情况与Child-Pugh A级患者相似，肝脏不良事件易于管理，并未引起更高的停药率。该项研究为Child-Pugh B级aHCC患者应用免疫治疗的第一项前瞻性研究，表明NIVO可作为这些患者新的治疗选择。

 

该项研究中，SOR初治（25例）或经治（24例）的Child-Pugh B级（B7-B8）aHCC患者接受240 mg NIVO治疗，静脉注射30分钟，每2周一次，直至发生不能接受的毒性或疾病进展，主要终点为研究人员应用1.1版实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）进行评估的客观应答率（ORR）和应答持续时间（DOR），应用4.0版美国国立癌症研究所常见不良反应事件评价标准（NCI CTCAE v4.0），对所有治疗患者进行安全性分析，与队列1和队列2主要为Child-Pugh A级患者的数据进行比较。

 

结果，进行分析的49例患者中，28例（57.1%）已经发生血管浸润或肝外扩散。37例患者为Child-Pugh B7，11例患者为Child-Pugh B8，1例患者为Child-Pugh A6。21例（42.9%）为HCV感染，8例（16.3%）患者为HBV感染。19例（38.8%）患者的甲胎蛋白水平≥400 μg/L。随访6-18个月，INV ORR为10.2%，49例患者中的5例发生应答，疾病控制率为55.1%，中数DOR为9.9个月，2例患者在数据截止时持续应答。中数总生存期（mOS）为7.6个月。

 

Child-Pugh B级患者应用NIVO治疗的安全性与Child-Pugh A级患者相似（见下表），2例患者由于发生药物相关的不良事件而停药（分别为3级肝功能障碍和2级高胆红素血症+3级转氨酶水平升高）。

 

原发性胆汁性胆管炎：一项国际多中心II期研究提示Seladelpar治疗安全有效

 

Seladelpar是一种强效的选择性过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）-δ激动剂，为炎症性肠病的候选治疗药物。本届AASLD年会上，美国加州大学戴维斯分校医疗中心Bowlus等报告了正在进行的一项开放标签的国际多中心2期研究（LB-3）结果，应用seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者52周，可维持强效的抗胆汁淤积效果，安全耐受性良好，不会引起瘙痒。

 

该项研究纳入对熊去氧胆酸（UDCA）应答不充分或不能耐受UDCA，碱性磷酸酶（ALP）水平≥1.67倍正常值上限（×ULN）的PBC患者，随机分组至每日接受5 mg或10 mg seladelpar治疗，12周后，5 mg组患者如果未达到ALP的治疗目标，可以增加剂量至10 mg（5/10 mg组），随访至52周，对5/10 mg和10 mg/d剂量方案进行评估，主要疗效转归为ALP水平自基线变化的百分比，其他转归包括由ALP<1.67×ULN、ALP下降≥15%以及总胆红素水平≤ULN等复合终点所定义的应答者分析以及肝脏、代谢和炎症指标变化，应用视觉模拟评分（VAS）评估瘙痒，安全性分析包括不良事件和实验室指标。

 

结果，至2018年7月，有119例患者至少接受一次seladelpar，每组有17例患者完成52周治疗。基线时，5/10 mg组和10 mg组患者的ALP水平分别为（351±166）U/L和（279±74）U/L，52周时，两组患者的平均ALP水平分别下降47%和46%，分别有59%和71%的患者达到疗效转归复合应答终点，分别有24%和29%患者的ALP水平恢复正常，中数丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平分别下降31%和33%。基线时，5/10 mg组和10 mg组患者的中数VAS分别为20和41，52周时，两组患者的VAS中数变化分别为下降30%和66%。

 

研究过程中，发生11例严重不良事件，均与seladelpar无关，没有发生转氨酶升高不良事件，1例患者由于1级胃食管反流停药，认为与seladelpar有关。

 

目前，已经开始进行为期52周的3期研究，进一步验证Seladelpar治疗PBC的安全性和效果。

 

NAFLD：新型甲状腺β受体激动剂VK2809已完成IIa期临床试验

 

甲状腺激素是脂质代谢的重要调节因子，特别是通过肝内β亚型的T3核受体发挥作用，甲状腺β受体激活对脂质代谢的影响包括增加LDL受体的表达、增加CYP7A1酶的表达和降低甾醇调节素结合蛋白-1（SREBP-1）的表达，这些作用表明，其对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和LDL-C升高患者具有潜在的治疗益处。

 

VK2809是一种小分子甲状腺β受体激动剂前体药物，通过细胞色素P450同工酶3A4的作用，在肝组织中选择性裂解，释放具有药理活性的代谢物。在动物模型中，已证实VK2809可以有效降低胆固醇水平、减少肝脏脂肪含量和减轻肝纤维化；14天的人体研究表明，VK2809的安全耐受性良好。本届AASLD年会上，美国加州大学圣地亚哥分校Loomba等报告的一项研究（LB-4）表明，应用VK2809治疗12周，NAFLD患者的LDL-C水平显著降低，肝脏脂肪含量明显减少。

 

该项多中心随机双盲安慰剂对照2a期试验纳入MRI质子密度脂肪含量测定（MRI-PDFF）肝脏脂肪含量≥8%、LDL-C水平≥110 mg/dL、甘油三酯水平≥120 mg/dL的NAFLD患者，随机分组至接受10 mg QOD、10 mg QD的VK2809或安慰剂口服，治疗12周，对高胆固醇血症NAFLD患者应用VK2809治疗的安全耐受性以及降低MRI-PDFF和LDL-C水平的效果进行评估。

 

结果，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受VK2809治疗患者的LDL-C水平显著下降20%或以上，通过MRI-PDFF评估的肝脏脂肪含量显著减少，VK2809 10 mg QOD组和VK2809 10 mg QD组与安慰剂组相比，肝脏脂肪含量自基线的平均绝对变化分别为减少8.9%（P=0.011）、10.6%（P=0.0025）和0.9%。肝脏脂肪含量自基线的中数相对变化分别为减少56.5%（P=0.0014）、59.7%（P=0.0003）和8.9%，MRI-PDFF减少≥30%的患者比例分别为76.9%（P=0.012）、90.9%（P=0.0019）和18.2%。

 

VK2809的耐受性良好，所有队列均未报告严重不良事件。VK2809 10 mg QOD组、VK2809 10 mg QD组和安慰剂组队列的不良事件总例数分别为21例次、31例次和36例次。

 

因此，VK2809具有进一步研发价值，可望用于治疗经活检证实伴肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。

 

原文链接：

 

1、LB-1 IL-1 Receptor Antagonist in Combination with Pentoxifylline and Zinc for Severe Alcoholic Hepatitis: A Multicenter Randomized Double-Bind Placebo-Controlled Clinical Trial

 

2、LB-2 Nivolumab in Patients with Child-Pugh B Advanced Hepatocellular Carcinoma (aHCC) in the CheckMate-040 Study

 

3、LB-3 Efficacy and Safety of Seladelpar, a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta Agonist, in Primary Biliary Cholangitis: 52-Week Analysis of an Ongoing International, Randomized, Dose Ranging Phase 2 Study

 

4、LB-4 VK2809, a Novel Liver-Directed Thyroid Receptor Beta Agonist, Significantly Reduces Liver Fat in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Phase 2 Randomized, Placebo-Controlled Trial