陈恩强 唐红  四川大学华西医院感染性疾病中心

 

乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界性的难题，中国是乙型肝炎的高发区。乙型肝炎病毒造成的慢性感染可进展为肝硬化乃至肝细胞癌，对人类健康有巨大的威胁。目前认为，HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的长期存在是导致慢性乙肝难以治愈和肝癌发生的关键因素，因此动态监测肝内cccDNA的水平变化对于了解患者病情变化、评估治疗效果具有十分重要的意义。由于肝组织内HBV cccDNA的检测需要做肝组织活检，而后者是一种有创检查，多数患者不愿意接受（特别是多次活检），故通过肝活检来监测患者肝组织中的HBV cccDNA水平在临床上还存在着较大的困难。目前认为患者外周血中HBV核心相关抗原（HBcrAg）、HBVRNA和HBsAg定量均可作为反映肝组织内cccDNA水平的血清学替代检测指标。

 

在本届AASLD年会上，我国四川大学华西医院唐红教授研究团队报道了一项关于外周血HBcrAg、HBVRNA和HBsAg反映患者肝组织内HBV cccDNA水平的头对头临床研究（摘要编号：0533）。该项研究共纳入110例接受了肝穿刺活检术且未接受过任何抗病毒治疗的慢性HBV感染患者，其中86例HBeAg阳性患者和25例HBeAg阴性患者。研究发现，在HBeAg阳性患者中，外周血HBcrAg水平与HBsAg和HBV RNA水平均正相关且HBV RNA水平与HBsAg水平亦正相关；而在HBeAg阴性患者中，外周血HBcrAg, HBsAg和 HBV RNA三者间无显著相关。多因素线性回归分析提示，外周血HBcrAg、HBsAg和HBV RNA在HBeAg阳性患者中均与肝内cccDNA水平显著相关；但在HBeAg阴性患者中，仅HBcrAg与肝内cccDNA水平显著相关。在HBeAg阳性患者中，尽管HBcrAg水平受肝组织炎症活动度和外周HBVDNA水平高低影响，但通过分层分析发现，在不同肝组织炎症活动度和外周HBVDNA水平条件下，外周HBcrAg水平和肝内cccDNA水平均可以保持较好的相关性。

 

根据目前可获得文献资料，上述研究是基于中国大陆慢性乙肝患者开展的首个头对头直接比较外周HBcrAg、HBVRNA和HBsAg定量（三个最备受关注的血清学指标）与肝组织内的HBV cccDNA相关性的研究，结果首次提示了外周血HBcrAg水平较HBVRNA和HBsAg定量能更好地反映肝组织内的HBV cccDNA水平，且不受HBeAg状态影响。由此可见，在现有的条件下，通过检测外周血HBcrAg水平，可较准确反映肝内HBV cccDNA水平，这对临床客观评估现有抗病毒药物的疗效以及将来选择停药时机具有重要意义。

 

 

同时，唐红教授团队的另一项研究报道了94例接受了长达8年抗病毒治疗的慢性乙肝患者外周血HBcrAg的动力学变化情况（摘要编号：0552）。该研究发现血清HBcrAg在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者长期抗病毒治疗的过程中，均呈逐渐下降的变化趋势，但仅有21.3%的患者在治疗8年时可以实现血清HBcrAg<3 log 10 U/mL。统计学分析提示，仅有治疗前HBcrAg可以有效预测8年时的血清HBcrAg<3 log 10 U/mL。进一步分析发现，血清HBcrAg和HBsAg水平在抗病毒治疗前具有较好的相关性，但在治疗过程中这种相关性明显变弱。该研究结果有助于我们临床医师更加深入认识核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的长期性。

 

除此之外，唐红教授研究团队亦对化疗药物诱导HBV再激活的机制（摘要编号：2844）和HBx调控 HBV复制新机制（摘要编号：565）进行了报道。研究发现，顺铂、伊马替尼和表柔比星等三种CMT药物可以下调促进HBsAg分泌的RNP2，而下调的RPN2也可能导致STATs蛋白磷酸化减少和病毒复制增加，从而在CMT诱导HBV再活化中起重要作用（摘要编号：2844）。在HBx调控 HBV复制的机制研究中，我们发现HBx通过促进胞浆亚型磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PCK1）表达进而抑制HBV复制可能是通过下调过氧化物酶体增殖激活受体共激活子1α（PGC-1α）和过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）来实现的，提示PCK1与HBV之间的负反馈作用可能为HBV的持续复制提供了一个平衡的细胞环境。