编者按：丙酚替诺福韦（TAF）是当前欧洲肝脏研究学会（EASL）[1]和美国肝病研究学会（AASLD）指南[2]推荐用于治疗慢性乙型肝炎（慢乙肝）的一线口服核苷（酸）类似物（NA），在火热召开的AASLD2018年会上，TAF对比TDF治疗III期研究144周的疗效、安全性和耐药数据公布[3,4]，大家速来更新自己的知识库吧。

 

研究设计及方法简介

 

1298例慢乙肝患者（873例HBeAg阳性，110研究；425例HBeAg阴性，108研究）按2∶1的比例随机分组，分别接受TAF（25 mg，QD）或TDF（300 mg，QD）治疗。治疗96周后，根据方案修正，50%的入组患者继续双盲治疗1年，其余患者进入开放标签阶段，接受开放标签的TAF继续治疗。根据已公开的48周[5,6]和96周[7,8]数据，TAF具有不劣于TDF的抗病毒活性和明显更优的肾脏骨骼安全性特征。

 

AASLD2018上，中国香港中文大学陈力元教授报告的是TAF和TDF治疗3年的疗效和安全性比较（摘要号381）[3]。共1118例患者被纳入分析（HBeAg阳性患者759例，HBeAg阴性患者359例），TAF治疗者866例（包括双盲和开放标签阶段），TDF治疗者252例（包括双盲治疗3年，提前停药，以及在96周时未进入TAF开放标签治疗的患者）。

 

不同组别和不同研究的患者基线特征相似（汇集数据）：平均年龄40岁，63%为男性，78%为亚裔，大部分为基因C、D型（各为48%和26%），平均HBV DNA为7.0 log IU/mL（34%的患者HBV DNA在8 log以上），25%曾经接受过NA治疗。

 

治疗144周，TAF与TDF维持相似的高病毒学抑制率，ALT复常率更高

 

治疗144周时，各项研究中的TAF治疗与TDF治疗均维持相似的高病毒学控制率（HBV DNA＜29 IU/mL），HBeAg阴性人群的病毒学应答率为87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71；HBeAg阳性人群的病毒学应答率为74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如图1。

图1. 丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究144周的病毒学应答

 

TAF治疗的患者的血清ALT复常率（男性≤35 U/L，女性≤25 U/L）更高（图2），为71%（HBeAg阴性）和64%（HBeAg阳性），TDF组为59%（HBeAg阴性）和53%（HBeAg阳性），P值为0.052（HBeAg阴性人群）和0.01（HBeAg阳性人群）。按照中心实验室标准，TAF组的ALT复常率也显著高于TDF组。

图2.丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究144周的生化学应答

 

HBeAg阳性患者中，两个治疗方案组的血清学应答率相似，分别有24%（TAF组）和22%（TDF组）的患者在治疗3年后HBeAg消失。

 

接受TAF治疗的患者中分别有1例HBeAg阴性患者和8例HBeAg阳性患者取得HBsAg消失，比例为0.4%和1.4%，接受TDF治疗的患者中有3例HBeAg阳性患者取得HBsAg消失，比例为1.7%。

 

治疗144周，TAF与TDF整体安全性相似，但TAF组的肾脏和骨骼安全性持续改善

 

整体上，TAF和TDF安全耐受性好。两组的不良事件（AE）和严重AE相似，因不良事件停药率低。

 

治疗3年，与TDF组相比，TAF组的eGFRCG的下降更少（图3），更低比例的患者CKD分级加重，更多患者表现为CKD分级改善，并且近端小管蛋白尿标志物变化更小。

 

图3. 丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究144周的eGFR变化

 

治疗3年，髋关节和脊柱BMD的下降百分比均值在TDF治疗的患者中明显高于TAF治疗的患者（图4）。BMD下降的患者比例在TAF组更低，骨转换标志物在TAF组显示下降或仅有轻微增加。

图4. 丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究144周的骨密度变化

 

TAF治疗慢性乙肝患者144周零耐药

 

TAF全球III期试验中，使用TAF治疗96周未检出与TAF或TDF耐药有关的位点置换，即未出现耐药[9]。本次会议上，陈力元教授报告（摘要号386）[4]，TAF治疗144周，仍没有检测到与TAF耐药有关的变异，即TAF治疗144周保持“零”耐药（下列结果参考自AASLD2018现场展出壁报）。

 

该研究针对的是TAF对比TDF全球III期试验的队列，对于治疗24周及以上、在144周时或提前停药时HBV DNA仍≥69 IU/mL的所有患者，使用Illumina Mi-Seq深度测序法对HBV基因的pol/RT区测序，报告一致性序列水平变化15%以上的序列改变。病毒学突破（VB）定义为获得HBV DNA＜69 IU/mL之后2次检测HBV DNA≥69 IU/mL或HBV DNA水平较最低水平升高1.0 log或以上。对于依从试验药物（通过血浆TFV浓度判定）的VB患者、出现保守位点置换的患者或见于＞1名患者的多态位点置换，进行体外表型分析。

 

9.9%的入组患者在末次访视时符合测序标准，其中TAF治疗人群（双盲和开放标签阶段）10.4%，TDF治疗人群（双盲）7.5%。所有这128例患者的测序结果显示，63例无序列改变，22例由于病毒载量过低而无法测序，31例有多态位点置换，12例有保守位点置换，保守位点的改变都不重复。

 

144周时，3.5%（46/1298）的患者出现了VB（其中57%证实为不依从）。这些患者的测序结果提示，他们的序列改变类型分布与整体队列相似。另外，经治和初治患者的序列改变类型分布也是相似的。

 

23例无法确定不依从试验方案的VB患者接受了表型分析，结果显示其对试验药物均敏感。对所有49例符合标准的患者的表型分析均未检测到TAF或TDF（TFV ）表型耐药。这说明两个药物治疗144周未产生耐药。

 

结语和讨论

 

TAF的体外血浆半衰期达90 min，显著长于TDF的0.4 min，在血浆中更稳定。TAF能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、TFV的全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降[2]。1b期研究发现，≤25 mg的TAF能达到与300 mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露减少90%以上[10]。对机制的进一步研究[11]显示，TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%[12]。TAF在肝脏中的高效摄取与肝细胞表达的阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）有关，活化主要由羧酸酯酶1介导[11]。

 

作为已经批准用于慢乙肝治疗的一线NA，AASLD2018上公布的TAF治疗144周的数据结论与前期结论保持一致，TAF长期用药可维持高病毒学抑制，相比TDF有更高的ALT复常率，用药144周无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性持续改善。这些数据的逐步完善，将有利于临床医生在长期抗病毒治疗过程中更好地“以患者为中心”，优化患者管理。

 

参考文献

 

1.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

 

2.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800 

 

3.Chan HL, Lim YS, Seto WK, et al. Three Year Efficacy and Safety of Tenofovir Alafenamide (TAF) Compared to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Hbeag-Negative and Hbeag-Positive Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018 Poster 381.

 

4.Chan HL, Marcellin P, Pan CQ, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide Detected through 144 Weeks of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B. AASLD2018. Poster 386.

 

5.Buti M, Gane Ed, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind,phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 196–206.

 

6.Chan HL, Fung, Seto WK, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016; 1: 185–95

 

7.Agarwal K, Fung S, Seto WK, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96 Journal of Hepatology 2017;66 (suppl 1):S478. FIR-153

 

8.Brunetto M, Lim YS, Gane E, Seto WK, Osipenko M, Ahn SH, Janssen HS, et al. A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacy and Safety Results at Week 96. Journal of Hepatology 2017;152 (suppl 1):S25. PS-042 

 

9.Cathcart AL, Chan HL, Bhardwaj N, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide Detected through 96 Weeks of Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Sep 24;62(10). pii: e01064-18.

 

10.Agarwal K, Fung SK, Nguyen TT, et al. Twenty-eight day safety, antiviral activity, and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2014;62:533–540. .

 

11.Murakami E, Wang T, Park YJ, et al. Implications of Efficient Hepatic Delivery by Tenofovir Alafenamide (GS-7340) for Hepatitis B Virus Therapy. Antimicrob Agents Chemoth. 2015;59(6)：3563-3569 

 

12.Babusis D, Phan TK, Lee WA, et al. Mechanism for effective lymphoid cell and tissue loading following oral administration of nucleotide prodrug GS-7340. Mol Pharm 2013. 10:459–466.