编者按：2018年11月14日，第69届美国肝病研究学会（AASLD）年会已进入尾声。今年在肝癌药物治疗方面可谓收获颇丰，AASLD肝癌指南关于HCC全身治疗的一线、二线药物都新增了推荐意见。那么，在本届大会上有哪些关于肝癌的重要临床研究浮出水面？这些研究结果对于今后肝癌的临床治疗又有怎样的指导和建议？ 希望本文能够帮助您找到答案。

 

瑞戈非尼二线治疗：对肝移植术后的HCC患者安全有效

 

瑞戈非尼，作为首个索拉非尼治疗后疾病进展或不耐受的二线治疗药物，可改善肝细胞癌（HCC）生存。然而，目前在肝移植（LT）术后的患者中相关数据十分有限。在本届AASLD大会上，意大利米兰大学的Federica Invernizzi等报道了LT后接受瑞戈非尼治疗的安全性及对预后的影响。

 

该项多中心国际研究，纳入了2015年5月至2018年6月间，来自欧洲和拉丁美洲的14个中心的28名接受瑞戈非尼治疗的LT患者（平均年龄57岁，男性占68%，50%患者伴有HCV，90%患者至少有一处肝外转移灶）。记录开始瑞戈非尼治疗前患者的肝移植日期、免疫抑制方案、索拉非尼治疗结果和肿瘤基线/临床/生化特征，评估各中心的治疗反应标准，以及瑞戈非尼治疗时患者HCC进展情况和安全性数据。

 

结果发现，开始瑞戈非尼治疗时，LT的中位时间为3.9（1.1-18.5）年，免疫抑制方案包括：单用依维莫司6例，依维莫司+他克莫司9例，单用他克莫司5例，霉酚酸酯+/-钙神经蛋白抑制剂8例。索拉非尼治疗和索拉非尼停药后的中位时间分别为11.2（0.7-75.7）月和14（1-591）天。患者均以全剂量开始瑞戈非尼治疗，中位治疗时间5.6（0.1-22.9）月。所有患者均出现至少1次各级别不良事件（AE），最常见的3/4级AE事件为疲劳（25%）和皮肤病（18%）。71%的患者中瑞戈非尼剂量至少需减少1次，其中8名患者剂量为160 mg，8名患者120 mg，12名患者低于80 mg。在4名患者中观察到依维莫司和他克莫司的血浆水平增加，在1名患者中观察到他克莫司的增加。3例（11%）最佳治疗反应的患者局部有改变，10例（36%）患者病情稳定。然而，24/28例患者在治疗期间出现影像学进展：最常见的进展模式为肝外病变生长（9/24，38%）和新发肝外病变/新的血管侵犯（8/24，33%）。瑞戈非尼开始和索拉非尼+瑞戈非尼序贯治疗的中位OS分别为13（95%CI：7-19）个月和38（95%CI：18-58）个月，14名患者均因肿瘤进展死亡。

 

该项研究表明，瑞戈非尼对肝移植术后、索拉非尼耐受的患者是安全的。索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗对于此类人群的总体生存的影响与非肝移植患者的报道相似。同时，对于这一类全身治疗人群，研究者认为可以考虑使用瑞戈非尼。

 

雷莫芦单抗二线治疗：两项全球III期研究提示可使患者显著获益

 

雷莫芦单抗（Ramucirumab，以下简称RAM）是特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体，可抑制VEGFR2的活化。西班牙巴塞罗那医院肝癌研究所（BCLC）Josep M. Llovet等在大会上报道了REACH-2和REACH两项针对索拉非尼治疗后RAM与安慰剂（PL）间的全球多中心III期临床研究。REACH-2旨在证实REACH中观察到的基线AFP≥400 ng/ mL的特定患者中RAM的益处。REACH-2的主要终点是患者OS的改善，且对RAM的耐受性良好。REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400 ng/ mL的患者进行了汇总分析（316例RAM vs. 226例PL）。

 

除AFP水平外，两项研究所纳入的HCC患者特征均包括BCLC C期或B期难治性/不适合局部治疗，ECOG PS评分 0或1、Child-Pugh <7；索拉非尼治疗后疾病进展或不耐受，以及有充足实验室数据。患者每14天接受静脉给予RAM（8 mg/kg）或PL治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。在个体患者水平上进行汇总分析，对包括ECOG PS，大血管侵犯和基线AFP等基线资料特征平衡。通过分层研究，评估OS，无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），安全性和患者症状。

 

结果显示，RAM可明显改善患者OS（中位OS：RAM 8.1月 vs. PL 5.0月；HR： 0.694；95%CI 0.571-0.842；P=0.0002）；PFS（中位PFS：2.8月vs. 1.5月；HR： 0.572；95%CI 0.472-0.694；P<0.0001），ORR（5.4% vs. 0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（ORR +病情稳定= 56.3% vs. 37.2%；P<0.0001）。剂量强度RAM 98.3% vs. PL 99.6%。9.5%的RAM患者与3.6%的PL患者因治疗相关的不良事件（AEs）停止研究。高血压（12.0% vs. 3.6%）和低钠血症（5.1% vs. 2.2%）是RAM治疗过程中出现的≥5%的仅有的3级AE事件。RAM治疗显著延迟了FHSI-8恶化的时间（P=0.0152），包括背痛、体重减轻和疼痛等。 

 

通过这两项III期试验的汇总分析，提示RAM作为HCC患者接受索拉非尼治疗后和AFP≥400ng/ mL的二线治疗药物，具有良好的安全性和显著的临床益处。

 

TACE治疗：实践与指南有分歧，评价标准亟需达成全球共识 

 

经动脉化疗栓塞（TACE）常用于无法切除的HCC（uHCC）患者的治疗。然而，关于患者TACE治疗失败的指征和定义，尚未达成全球共识。重新评估治疗失败后继续行TACE治疗的风险，对于确保患者有条件开展后续治疗至关重要。

 

Markus 等人开展的一项全球前瞻性OPTIMIS研究，共纳入了1650例接受TACE治疗的uHCC患者。529例患者（32%）为BCLC C期，118例患者（7%）有肝外扩散，123例患者（7%）有门静脉血栓形成。采用4个国际和区域标准定义TACE不合格，TACE不合格时决定用索拉非尼治疗的患者为队列1，后续或根本不使用索拉非尼的为队列2。采用描述性统计方法对不同人群的OS进行了总结。

 

结果显示，在后期随访时，分别有631名（38%），636名（39%），635名（38%）和369名（22%）患者，尽管不符合美国肝病研究协会（AASLD）、study protocol-specified、ECOG PS和JSH的标准但接受了TACE。研究期间TACE不合格的患者数量分别由四个标准确定。根据不同的标准，不同人群之间的中位OS不同（见下表）。对研究对象进行倾向评分匹配后，发现无论采用何种标准，与队列2相比队列1中的mOS均较长。

 

因此，现实中TACE的治疗实践似乎与当前的治疗指南有所偏离，从TACE失败时OS的变化提示所采用的四个标准可能不一致。该项研究表明，当前亟需就TACE失败的指征和定义达成全球共识。

主要研究终点：TTP和RR并不是OS的可靠替代终点 

 

进展时间（TTP）和缓解率（RR）通常认为是晚期HCC患者OS的潜在替代终点。西班牙巴塞罗那医院肝癌研究所（BCLC）Jordi Bruix教授牵头的一项国际多中心研究发现，在第3阶段索拉非尼SHARP和亚太试验中，OS和TTP/RR之间的相关性较弱。此次研究者使用模拟试验对基于III期RESORCE试验的接受瑞戈非尼（REG）或安慰剂（PBO）的晚期HCC患者数据进行分析，评估OS和TTP/RR之间是否存在相关性。

 

该项研究采用自助法模拟来自RESORCE的晚期HCC患者（n=573；NCT01774344）。采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行TTP和RR评估。分别在REG和PBO中计算的估计值中位OS（mOS）与估计中位TTP（mTTP）/估计中位RR之间的Pearson相关系数。

 

结果显示，来自模拟试验的mOS、mTTP和RR的平均值与RESORCE中的相似（见下表）。REG的mOS与mTTP间的相关性为0.406；PBO的mOS与mTTP间的相关性为0.167。REG和PBO的对数秩检验统计量的相关性为0.485。REG的mOS与RR间的相关性为0.131；PBO的mOS与RR之间的相关性为0.181。使用REG和PBO的测试统计数据，mOS与RR的相关性为0.246。

以上分析显示，OS和TTP / RR之间仅存在弱相关性，与先前的SHARP/AP结果一致，即RECIST 1.1中的TTP和RR不是晚期HCC患者OS的可靠替代终点。

 

参考文献：

 

1. Massimo Iavarone, Federica Invernizzi, Carolin Czauderna, et al. Safety and Effectiveness of Regorafenib in Sorafenib Treated Patients with Recurrent Hepatocellular Carcinoma after Liver Transplantation: An International Multicenter Study. AASLD 2018 Abstract LB-17 

 

2. Josep M Llovet, Masatoshi Kudo, Richard Finn, et al. Ramucirumab As Second-Line Treatment in Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) and Elevated Alpha-Fetoprotein (AFP) Following Sorafenib: Pooled Results from Two Global Phase 3 Studies (REACH-2 and REACH). AASLD 2018 Abstract 270

 

3. Markus Peck-Radosavljevic, Klinikum Klagenfurt Am W?rthersee, Masatoshi Kudo, et al. Outcomes of Patients (pts) with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated with Transarterial Chemoembolization (TACE): Global OPTIMIS Final Analysis. AASLD 2018 Abstract 272 

 

4. Jordi Bruix, Liping Huang, Keiko Nakajima, et al. Time to Progression (TTP) and Response Rate (RR) Are Not Reliable Surrogate Endpoints for Overall Survival (OS) in Hepatocellular Carcinoma (HCC): An Analysis from the Phase 3 RESORCE Trial. AASLD 2018 Abstract 275