编者按：近年来，肿瘤免疫治疗研究炙手可热，其中以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）为代表的抗癌新药已证实在多种肿瘤患者中有效。然而，ICI的安全性研究尚需要进一步证实。有研究报道，ICI可导致肝损伤，并且可能需要糖皮质激素等免疫抑制治疗，这无疑像是笼罩在心头的一片乌云，让人有不安之感。在第69届AASLD年会上，美国休斯敦德州大学MD安德森癌症中心Ethan D. Miller教授报道的一项研究表明，应用ICI治疗的肝癌患者发生严重肝脏毒性罕见，一旦发生，多数患者停止ICI治疗，没有患者发生肝衰竭。

 

“许多癌症患者应用ICI治疗，一小部分可发生ICI相关性肝损伤，然而，关于如何最佳诊断和管理这些患者的数据有限。” Miller教授介绍说，美国休斯敦德州大学MD安德森癌症中心研究人员进行了一项大型回顾性队列研究，对2010年1月-2018年3月，接受ICI治疗，包括应用针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1及其配体（PD-1/PD-L1）药物治疗或联合治疗的成人肿瘤患者进行回顾性研究，应用丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高[ALT为5-20倍正常值上限（×ULN）或> 20×ULN]定义中度或重度肝脏毒性，从患者开始应用ICI治疗，随访至发生死亡或最后一次就诊，对ICI相关性肝损伤患者的临床特征、治疗和转归进行评估。

 

研究期间，5762例患者接受ICI治疗，仅1.7%（100例）的患者发生中度（85例）或重度（15例）肝毒性，61%为男性，85%为白人，平均年龄为60岁。其中，29例患者为转移性肝癌，7例为脂肪性肝病，1例为慢性HBV感染。平均输注3次ICI后，发生肝毒性，从开始应用抗-CTLA-4、抗-PD-1/L1或联合治疗，至发生肝毒性的平均间隔时间分别为57天、85天和56天，报告与ICI相关的其他副作用包括皮肤、内分泌和肺部等副作用。只有5例（5%）患者发生黄疸，包括2例重度肝毒性患者。67例发生肝毒性的患者应用糖皮质激素治疗，联合或未联合应用霉酚酸酯治疗。

 

接受免疫抑制治疗和未接受免疫抑制治疗的患者相比，ALT水平恢复至< 3×ULN的平均时间分别为（29±21）天和（24±23）天。69例（69%）患者中止治疗，31例患者于肝毒性缓解后重新应用ICI治疗，25例接受针对PD-1/L1的治疗，7例（28%）复发肝毒性，6例接受针对CTLA-4的治疗，1例（17%）复发肝毒性。

 

分析表明，肝脏毒性的严重程度与接受ICI的种类无关（P=0.83），与之前存在基础肝病也无关（P=0.58），总计有36例（36%）患者死于各种原因，包括2例患者死于和ICI肝毒性无关的肝衰竭。

 

“在发生显著的ICI相关肝脏毒性的患者中，我们没有发现肝衰竭病例，还见到某些病例可以重新安全地接受ICI治疗，”Miller教授说，“我们肝病医生期望和肿瘤科医生共同开展前瞻性研究工作，更加明确如何预测、识别和管理ICI肝毒性，从而使患者在肝损伤最轻微的情况下，从ICI治疗得到最大受益。”