编者按：11月13日，第69届美国肝病研究学会（AASLD）年会圆满落下帷幕。期间，来自中国的研究在数量上较往年明显增多，并且多项研究获选大会“优秀报告”，反映出我国的肝病研究实力正不断增强。其中，北京大学人民医院、北京大学肝病研究所魏来教授团队的两项关于丙型肝炎临床特征和临床结局的研究喜获TOP10优秀壁报。现将其主要研究内容整理如下，以飨读者。

 

魏来教授团队

 

慢性丙型肝炎基因3型未经DAAs治疗患者NS5A区耐药相关替代的特点分析

 

直接抗病毒药物（DAAs）可以使90%以上的慢性丙型肝炎（CHC）患者达到持续的病毒学应答（SVR），但是对于基因3型CHC患者的SVR相对较低，尤其肝硬化患者，其SVR仅为80%。基因3型CHC患者对DAAs治疗疗效不佳的原因可能与耐药相关替代（RASs）有关。本研究旨在分析未经DAAs治疗的基因3型CHC患者NS5A区RASs，并评估全球基因型3型序列RASs存在的特点。

 

入组患者来自CCgenos研究的未经DAAs治疗的90例基因3型CHC患者，包括37例基因3a型，53例基因3b型。采用两种测序方法检测RASs，一种是经巢氏PCR法扩增HCV NS5A目的片段序列后直接测序，一种是第三代PacBio RS DNA测序系统对目的片段进行深度测序。同时我们通过检索GenBank，获得568条HCV全基因组序列，包括540条基因3a型序列、12条基因3b型序列以及16条其他亚型序列。测序结果及检索序列均与参考序列HCV标准株AF009606进行比对，在氨基酸水平分析NS5A抑制剂RASs（24，26，28，29，30，31，32，38，58，92，93）的特点。

 

结果显示60%（54/90，60%）的CHC患者至少存在一个RAS，基因3b型出现RASs的频率明显高于基因3a型。37例基因3a型CHC患者中发现1例（1/37，2.70%）存在耐药相关单个氨基酸替代位点A30K。53例基因3b型CHC患者中发现2例（2/53，3.77%）存在耐药相关单个氨基酸替代位点A30K，50例（50/53，94.34%）同时存在A30K和L31M双位点的RASs，未发现其他位点的RASs。我们通过GenBank检索得到540条HCV全基因组序列，存在A30K和L31M双位点的RASs见于除基因3a型外的17条（17/540，3.15%）其他亚型序列，包括11条3b型序列（11/12，91.67%），1条3d型序列（1/1，100%），3条3g型序列（3/4，75%），1条3i型序列（1/6，16.67%），1条3k型序列（1/1，100%）。

 

该项研究表明，NS5A区同时存在A30K和L31M双位点的RASs主要见于基因3b型的CHC患者中。该双位点RASs的同时存在可能是基因3型CHC患者难治的原因之一，值得进一步深入研究。

 

基因3型，尤其是基因3b型HCV感染与肝脏疾病进展风险增加相关

 

全球范围内，基因3型（GT3）是HCV第二常见的基因型。与GT1和GT2患者相比，GT3型患者进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险更高。在许多其他国家，基因3型以3a亚型为主，而在中国，基因3型包括3a亚型和3b亚型。因而，在此项全国性队列研究（CCgenos研究，NCT01293279, NCT01594554）中，自2011年起进行5年随访，前瞻性观察GT3，尤其是GT3b，与其他基因型相比对肝脏疾病进展影响的不同。

 

CCgenos研究随访期（NCT01594554）的队列来自横断面研究（NCT01293279）的997例患者。这些患者为中国28家医科大学附属医院纳入的年龄≥18岁、抗-HCV阳性、HCVRNA定量阳性、干扰素或其他抗病毒治疗初治的汉族患者。997例患者中的512例纳入随访期研究，以观察真实世界中的疾病进展和治疗应答情况。疾病进展定义为发生如下一种或一种以上情况：基线无肝硬化、而随访期发生肝硬化，基线存在肝硬化、随访期Child-Pugh（CTP）评分增加大于等于2分，从代偿期肝硬化进展为失代偿期肝硬化，HCC，肝移植或死亡。

 

在本队列中，58.5%（24/41）的GT3患者接受治疗，14例接受聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，10例接受普通干扰素联合利巴韦林治疗。中位治疗时间为47.5（34.5，52.5）周。GT3患者的SVR12为87.5%（21/24），GT3a患者SVR12为66.7%（6/9），GT3b患者SVR12为100%（13/13）。对498例患者用Kaplan-Meier曲线进行生存分析，其中，304例GT1，122例GT2，41例GT3（13例GT3a，26例GT3b），31例GT6。尽管GT3患者年龄小于GT1患者（平均年龄39.5岁vs.46.9岁），GT3患者疾病进展较GT1、GT2患者更快。GT3患者疾病进展早于GT1患者约10年（27.1年vs.35.6年）。GT3患者中，GT3b患者疾病进展风险更高。

 

综上所述，基因3型，尤其是基因3b型HCV感染，与肝脏疾病进展风险增加相关。

 

真实世界中的中国丙型肝炎长期随访队列的临床结局和疾病进展：CCgenos观察性研究数据报告

 

在中国，HCV感染造成了严重的疾病负担。魏来教授团队报道了汉族CHC初治患者队列5年的观察性研究随访数据，主要分析患者长期随访的治疗结局和疾病进展。

 

研究长期随访队列来自于CCgenos横断面研究，5年随访队列从2012年开始，根据真实世界中的治疗情况分为治疗组和未治疗组。未治疗组每6个月进行1次随访，治疗组每3个月随访1次，每次随访收集患者的临床信息并检测其HCV RNA。疾病进展定义为：（出现以下一种或多种情况）：①基线无肝硬化患者在随访中出现肝硬化；②基线肝硬化患者随访中CTP评分升高2分及以上；③代偿期肝硬化进展到失代偿期肝硬化；④发生肝细胞肝癌（HCC）；⑤进行肝移植；⑥死亡。

 

该研究最终纳入512例患者，其中340例（66.4%）患者接受干扰素为基础的治疗，24例（4.7%）患者接受直接抗病毒药物（DAAs）治疗，仍然有148例（28.9%）患者在5年随访中未接受治疗。与治疗组相比，未治疗组中基线存在肝硬化患者比例更高。接受治疗的整体人群的持续病毒学应答率（SVR24）为73.8%（234/319），而肝硬化患者的SVR24率仅为47.6%（20/42）。基因2型和基因3型患者的SVR24率分别为89.1%（82/92）和87.5%（21/24），均高于基因1b型患者（65% [117/182]）。

 

Kaplan-Meier生存分析曲线显示，治疗组患者进展为肝硬化的比率显著低于未治疗组（P=0.0030）。在HCC Kaplan-Meier生存分析结果显示治疗组与未治疗组相比，没有显著性差异（P=0.9277，但治疗组中的疾病进展有下降趋势。在未治疗组中可以发现，基因3型和基因6型的患者与基因1型和基因2型相比，出现总体疾病进展和HCC的比率更高（P＜0.0001）。基因3型和基因6型患者从HCV感染到出现疾病进展的中位时间（分别为12.2年和14.4年）比基因1型和基因2型的患者（中位时间分别为19.6年和20.1年）更短。Logistic回归分析显示，总体疾病进展与感染HCV的年龄、基线肝纤维化变化、基线APRI、FIB-4和EQ-5D评分显著相关。

 

这项研究提示，在中国，获得丙肝更有效治疗的需求仍未满足，长期随访队列研究证实仍有很大比例的患者未使用接受治疗，并且接受干扰素为基础治疗的SVR24率仍然很低。随着短疗程、高疗效、耐受性强的DAA治疗方案的获批，希望更多的患者能从HCV抗病毒治疗中获益。

 

1. The Presence of Resistance-Associated Substitutions （A30K+L31M） in DAA Treatment-Naive Patients with Genotype-3b HCV Infection. Abstract 1558

 

2. Hepatitis C Virus Genotype 3, Particularly 3b, Is Associated with an Increased Risk of Liver Disease Progression in China National Cohort with Multiple Genotypes. Abstract 1554

 

3. Real World Clinical Outcomes and Disease Progression of HCV Treatment-Naive Patients in China: An Analysis from the Ccgenos Study. Abstract 0694