编者按：首届“PIVKA-II全国教育项目”精彩微课堂在《国际肝病》微网站继续开讲。在本期课程中，我们特邀北京清华长庚医院检验医学科主任赵秀英教授，通过临床经典病例的分享，与广大医学同道一起探讨PIVKA-II在肝癌诊断及鉴别诊断中的应用。

 

肝细胞癌的临床挑战 

 

2018年全球关于肿瘤发生的调查中，肝癌发病率在全部肿瘤发病率中排名第七位，而死亡率则高居第三位。我国是肝癌大国，据统计中国的肝癌患者占全世界的一半以上。在中国，有80%的肝癌是乙肝相关疾病引起的，其他原因还包括丙肝、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等。虽然乙肝疫苗的接种以及慢乙肝患者抗病毒治疗的普及，乙肝相关的肝癌发生率有所下降，但是不断有研究发现代谢性肝病同样会导致肝癌发生，因此肝癌依然是我国乃至全球沉重的医疗负担。

 

目前肝细胞癌（HCC）患者的管理面临着巨大的挑战，主要来自临床和实验室检验两大方面。临床方面，肝癌发病隐匿，绝大多数患者就诊时已为晚期，并且发病症状多数为非特异性的，如腹部包块、上腹部疼痛、恶心、呕吐、腰背部疼痛、黄疸、皮肤瘙痒、体重减轻或者发热。

 

另外，在肝癌早期诊断方面，虽然超声检查是目前公认的重要的肝癌筛查手段，但是超声对于肝癌的诊断存在局限性，容易受到操作者个人水平的影响，同时在有结节性肝硬化基础的患者中容易出现漏诊或误诊。

 

血清标志物在HCC早期诊断中同样发挥必不可少的作用，常用的有AFP、GP73、γ-GT和DCP/PIVKA-II等。AFP检测对肝癌的诊断存在不足，2017年原发性肝癌诊疗指南指出，AFP>400 ng/mL可考虑诊断肝癌。但是在临床实践中，有超过30%的肝癌患者AFP水平正常或轻度升高，尤其是早期肝癌和小肝癌患者。同时其他肿瘤（如睾丸癌，生殖细胞肿瘤，胃癌）、病毒性肝炎活动期和妊娠期间，AFP均有升高表现，此时用AFP来对肝癌进行早期诊断存在明显的缺陷。

 

我院长期随访的一位肝癌患者在十多年的肝癌诊疗过程中，AFP一直在正常范围内波动，即使在肝癌复发时也未见明显升高。研究观察肝癌术后复发的病例，AFP升高不明显，而GP73则明显升高，显示联合AFP与其他生物标志物对肝癌诊断及治疗、预后监测起到非常重要的作用。目前临床常见的联合生物标志物包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原（PIVKA-II）等，同时检测CA199、CEA、CA242、CA724有助于对肝癌的鉴别诊断。

 

PIVKA-II 的临床应用

 

PIVKA-II （Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist II），维生素K缺乏或拮抗剂II诱导的蛋白，也叫DCP（脱-γ-羧基凝血酶原），是凝血酶原的一种异常形式。在机体内凝血酶原前体在维生素K依赖的羧化酶作用下产生正常的凝血酶原，当维生素K缺乏时，凝血酶原前体的谷氨酸羧化异常，从而产生异常凝血酶原（PIVKA-II）。

 

PIVKA-II最先在1984年由Liebeman发现，他的研究发现在活检确诊肝癌的76例患者中91%（69/76）PIVKA-II阳性，其中51例高于300 ng/mL。PIVKA-II与AFP无相关性，表明二者有联合的优势。有研究报道，PIVKA-II与AFP联合应用可以对84%的肝癌患者进行正确的诊断。

 

国内的一项研究纳入了136例肝癌患者（其中80例早期肝癌和56例中晚期肝癌）和56例肝炎患者、136例健康对照。结果发现，PIVKA-II在区分慢性肝炎和早期肝癌的作用上明显优于AFP，同时在诊断有肝硬化基础病变的患者中PIVKA-II对肝癌的诊断效能优于AFP。

 

但是在酒精性肝硬化、闭塞性黄疸、肝内胆汁淤积或者使用华法林、头孢烯类抗生素的患者中，PIVKA-II会由于维生素K摄取或循环障碍导致异常升高，需要在临床实践中注意。

 

病例展示

 

患者一：男性，59岁，慢乙肝病史16年，2014年开始使用替诺福韦进行抗病毒治疗。2016年患者因乏力、纳差尿色加深就诊，CT检查发现肝内占位性病变，肝S4、S5及右后叶多发低密度结节，较大者大小约2.9 cm×1.9 cm。后续患者进行了2次TACE治疗，2017年肝癌复发后又进行了肝动脉化疗和放疗。该患者在肝癌诊治的过程中，AFP持续保持在正常范围内，仅有转氨酶轻度升高。而在初诊时PIVKA-II表达阳性，TACE术后开始下降，2017年肝癌复发时再次升高，化疗放疗后再次降低，提示PIVKA-II在肝癌早期诊断、手术疗效和预后监测中均可发挥明显的作用。

 

患者二：男性，79岁，2016年8月无诱因上腹痛，外院诊断为原发性肝癌，影像学提示伴有淋巴结转移。2016年8月31日到我院行化疗栓塞术。2017年复查发现全身广泛转移，锁骨、肩胛及全身骨转移。患者行放疗治疗后三个月发现肝内转移伴腹水产生。患者在我院的影像学提示：肝S4、S8内见一肿块影，边界清楚，大小约8.6 cm×9.7 cm×5.5 cm，增强扫描不均匀明显强化，且呈“快进快出”型；肝内另见多个类似信号及强化的小结节，较大者直径约1.2 cm，考虑肝细胞癌。

 

该患者在肝癌诊疗过程中，AFP均在正常范围内波动，而CA-199升高和PIVKA-II异常升高，在肝癌复发转移时升高更明显。患者AST轻度升高，γ-GT明显升高，但是γ-GT水平与PIVKA-II水平无相关性，考虑患者PIVKA-II的升高与肝癌有关。该患者病情重、肿瘤恶性程度高而肿瘤外肝内病理改变轻微，AFP始终不高，提示PIVKA-II对肝癌诊断及预后有重要作用，但同时需要我们进一步深入对PIVKA-II的机制研究以明确其对肝癌诊疗的关联。

 

患者三：男性，43岁，慢乙肝肝硬化，肝癌切除术后30个月，病理提示肝细胞癌（中分化）。2016年2月手术，其后进行了3次TACE和3次脾动脉栓塞。患者转氨酶正常，仅有轻度胆红素升高，AFP和PIVKA-II在诊疗过程中均未见升高。PIVKA-II未见升高是否提示患者预后良好，值得我们进一步研究。

 

患者四：女性，81岁，因间断上腹痛4个月入院，诊断为梗阻性黄疸、胰腺肿物。影像学检查发现胰腺内可见一不规则肿块影，累及胰腺头、颈、体部，肿块边界不清，大小约5.1 cm×2.9 cm×4.1 cm；增强扫描呈不均匀低强化。病理诊断为中分化胰腺腺癌。患者HBV和HCV感染的标志物阴性，CA-199和CEA明显升高，同时PIVKA-II也明显升高。对该患者进行开腹探查行胆总管空肠吻合术和胃空肠吻合，术后发现血清γ-GT、总胆红素和PIVKA-II均明显下降。因此对于这类患者，PIVKA-II升高的主要原因为梗阻导致维生素K吸收异常所致，临床上值得大家关注。

 

除原发性肝细胞癌外，PIVKA-II也被发现在进展性胃癌、胰腺癌、胆管癌和转移癌等有升高。

 

总结

 

综上所述，PIVKA-II作为早期肝癌辅助诊断的血清学标志物，其与AFP联合检测对肝癌的诊疗有较高的临床价值。此外，PIVKA-II半衰期短，在治疗过程中也可发挥疗效监测的作用。在PIVKA-II的临床应用中，需要注意鉴别华法林、头孢菌素类药物引起的PIVKA-II异常，临床医生可通过询问病史以及凝血功能检测予以鉴别。