编者按：2018年的美国肝病研究学会年会（AASLD）上公布的慢性丙型肝炎（慢丙肝）研究数据再刷新高。小编在现场看到全口服直接抗病毒药物（DAA）在欧美国家大量应用，泛基因型DAA的很多真实世界数据在会上公布，不仅有疗效和安全性的评估，更有长期获益的评估，还有对难治性人群优化治疗的探讨，目不暇接。

 

在感慨欧美抗HCV的发展速度之余，小编决定邀请国内大咖对重要研究进行点评，不放过任何一个学习和借鉴的机会，因为这些优秀治疗离我们并不远。四川大学华西医院唐红教授应《国际肝病》邀请对部分抗HCV治疗（主要是格卡瑞韦/哌仑他韦8周治疗数据）进行解析。

 

唐红教授：慢丙肝在抗病毒治疗上已经拥有了高效、泛基因型的DAA药物。在今年的美肝会上，我们欣喜地发现抗HCV治疗在疗程上又取得了新的突破。欧美国家泛基因型DAA抗HCV治疗的真实世界数据提示，“短疗程”与“高疗效”二者可有力结合，实现高效高速治愈，详见看点1。三年长期随访研究提供了8周泛基因型DAA--格卡瑞韦/哌仑他韦方案可维持长期病毒学抑制的数据，详见看点2。同时，代偿期肝硬化患者接受8周泛基因型DAA--格卡瑞韦（Glecaprevir，GLE）/哌仑他韦（Pibrentasvir，PIB）治疗的临床试验结果首次公布，快速治愈将覆盖更多患者，详见看点3。另外，8周泛基因型DAA方案疗程的临床和经济学获益得到了有力的药物经济学研究数据支持，详见看点4。

 

看点1：泛基因型DAA方案格卡瑞韦/哌仑他韦全球真实世界数据分享

 

本次大会上发表了7篇短疗程泛基因型DAA方案的真实世界数据，其中6篇研究验证了格卡瑞韦/哌仑他韦（G/P）方案8周疗程的高治愈率[1-2,7-10]，涉及意大利、日本、德国、西班牙等数十个国家2400余位丙肝患者。

 

G/P方案于2017年在欧洲和美国分别获批，2017年末在日本获批，用于HCV基因1～6型无肝硬化或伴代偿期肝硬化的慢丙肝患者。相信用不了多久，G/P方案也将造福于中国患者。

 

意大利大型真实世界HCV患者队列研究[1]验证G/P方案8周治疗的高病毒学应答。该研究分析基于Navigator-II网络，纳入于2017年10月至2018年1月期间接受G/P治疗的723名患者，639例（88%）接受8周疗程。总体SVR4率和SVR12率分别为99.7%和98.5%（图1），而且SVR12率不受HCV基因型（GT3vs.其他基因型）、基线病毒载量（<800 000 vs. ≥800 000IU/ mL）、纤维化分期（F0～F2 vs. F3～F4）等因素影响。

图1 G/P在不同治疗阶段的SVR率[1]

 

G/P方案在日本获批后，随即受到了临床医生们的认可，惠及了广大的日本丙肝患者。本次大会上报道了来自日本的一项前瞻性多中心观察研究[2]，再次验证了G/P方案的8周和12周治疗在亚裔人群中的有效性和安全性。该研究纳入了2018年10月1日前开始治疗的HCV基因型1、2或3型患者，共310例。该队列中，患者基线情况复杂，包括66例75岁以上的老年患者、31例既往接受过HCC治疗的患者，以及代偿期肝硬化患者、DAA经治患者、DAA经治且伴肝硬化的患者等。总体SVR12率达98%～99%，且无与研究药物相关严重不良事件（SAE）发生。

 

看点2：三年随访研究结果揭示格卡瑞韦/哌仑他韦8周方案应答率的持久性

 

Franco Felizarta等在会上介绍了泛基因型DAA --GLE和PIB治疗患者的长期随访数据：所有入组时获得SVR12的患者在整个随访期间均维持SVR状态，包括所有接受8周GLE联合PIB治疗的患者[4]。

 

M13-576是一项仍在进行的Ⅲ期、多中心、非干预性研究，对所有完成GLE和PIB治疗的慢性HCV GT1～6型成年感染者进行为期三年的随访。本次报道的中期分析结果显示，入组本研究时获得SVR的370例患者在最后一次随访期间（中位随访时间为792天）都保持着SVR状态，即100%患者维持持续病毒学应答（SVR）。其中87例患者接受GLE+PIB方案8周治疗，均维持SVR。372例获得SVR12的患者中，另有2例在入组本研究前已经复发，未能获得持久的应答。

 

安全性方面，无患者出现SAE，未发现与肝脏相关的安全性问题，无患者出现肝功能Child-Pugh分级变化。

 

看点3：8周方案格卡瑞韦/哌仑他韦有希望惠及代偿期肝硬化患者  

 

8周泛基因型DAA--G/P方案在初治无肝硬化患者取了如此好的疗效和安全性，那么是否也适用于初治代偿期肝硬化患者？Robert S. Brown Jr等在会上报道的一项Ⅲ期临床研究结果给我们带来了希望：初治代偿期肝硬化患者对8周G/P方案治疗的耐受性很好，SVR12率高达100%，截至目前未出现病毒学失败[5]。

 

EXPEDITION-8研究是一项正在进行的3b期、非随机、单臂、开放性、多中心研究。研究包括2个队列，其中队列1针对慢性HCV GT1、2、4～6型感染伴代偿期肝硬化的初治成人患者，共纳入280名患者接受G/P（300 mg/120mg）方案8周治疗。主要疗效终点是SVR12率（PP分析集），次要终点是治疗中的病毒学失败和复发率（PP分析集），对所有患者进行AE和临床实验室指标异常值监测。

 

273例患者按既定方案完成8周治疗和治疗后12周随访，SVR12率达100%（PP分析集，图2）。另外7例未纳入PP分析集的患者情况为：5例患者失访，2例患者治疗时间不足8周（其中1例患者获得SVR12）。

图2 SVR12率的ITT和PP分析

 

该项研究中，AE多为轻度，最常见的AE有瘙痒（10%）、疲劳（9%）、头痛（8%）和恶心（6%），无AE导致的治疗中断，6例SAE均与G/P无关。

 

看点4：8周泛基因型DAA格卡瑞韦/哌仑他韦方案助力完成WHO 2030目标

 

毋庸置疑，高效、泛基因型和8周方案不仅可以治愈慢丙肝患者，而且是实现世界卫生组织（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎作为公共健康威胁”目标的有力践行者。这种缩短慢丙肝治疗与监测的精简模式究竟能带来多大的临床获益和经济学效益？

 

本届AASLD年会上，Jordan Feld等的报道给出了明确答案：无肝硬化（F0～F3）HCV感染者采用8周泛基因型的治疗和监测策略，不仅可以加速消除HCV的进程，于2028年提前实现WHO2030目标，比12周治疗方案提前3年，而且可以为患者带来更大的健康获益，以及为医疗保健系统节省更多开支[6]。

 

研究者基于2018年以后的美国HCV感染人群，应用一个开放多中心的Markov模型评估12周和8周治疗的临床和经济学结局。结果显示：相比于12周治疗策略，无肝硬化患者的8周治疗可带来更多获益，于2028年提前治愈146 237名患者（图3-1），到2031年避免16 358名患者进展至终末期肝病（ESLD）和13 977例肝脏相关死亡（LrD）事件发生（图3-2）。

 

另外，这种8周疗程的治疗方案将节省556亿美元，其中30%归功于整体治疗费用的降低，另70%则归功于HCV确诊病例的更快治愈，从而使治疗肝脏和肝外并发症的费用减少（图3-3）。8周方案还可额外减少370万次的肝病专家访问和3.70亿美元的开支。

 

 

 

图3 8周与12周的临床和经济学获益比较

 

结语：

 

综上可见，8周疗程、尽早治愈、更多获益的泛基因型DAA方案已进入到慢丙肝治疗中。无论是临床试验，还是真实世界数据都显示G/P方案在拥有8周疗程优势的同时所获得的确切疗效和良好安全性。为期三年的随访更是给出了高达100%的长期病毒学控制率[4]。

 

G/P方案成为艾伯维继奥比帕利联合达塞布韦钠方案之后的又一明星产品。作为8周泛基因型的抗HCV方案，G/P方案将是慢丙肝患者更早治愈和更多获益的优秀选择。

 

[1] Glecaprevir/Pibrentasvir Administered for 8 Weeks Results in Excellent Effectiveness and Safety: A Real-Life Study on 639 Italian HCV Patients from the Navigator Lombardia Network (Abstract 605)

 

[2] Safety and Efficacy of Glecaprevir Plus Pibrentasvir Combination Therapy for Patients with Chronic Hepatitis C Virus in Real World, Multicenter Study (Abstract 708)

 

[3] Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir in Daa Failure Patients with Cirrhosis. Final Results of the French Compassionate Use Program (Abstract 629) 

 

[4] Durability of Sustained Virologic Response and Liver Safety in Patients Treated with Glecaprevir/Pibrentasvir: A Long-Term Follow up Study (Abstract 602)

 

[5] Preliminary Efficacy and Safety of 8-Week Glecaprevir/Pibrentasvir in Patients with HCV Genotype 1-6 Infection and Compensated Cirrhosis: The Expedition-8 Study (Abstract 715A)

 

[6] Clinical Benefits, Economic Savings and Faster Time to HCV Elimination with a Simplified 8-Week Treatment and Monitoring Program in Chronic F0-F3 Na?ve Patients in the US (Abstract 688)

 

[7] Glecaprevir/Pibrentasvir for the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection: Updated Real-World Data from the German Hepatitis C-Registry (Abstract 611)

 

[8] Effectiveness and Safety of Glecaprevir/Pibrentasvir for the Pangenotypic Treatment of Chronic Hepatitis C: Results from a Spanish Cohort (Hepa-C) (Abstract 601)

 

[9] Effectiveness of 8-Week Glecaprevir/Pibrentasvir (G/P) for Treatment Na?ve, NonCirrhotic Patients with HCV Infection in the Trio Health Network (Abstract 632)

 

[10] Real-World Effectiveness of Glecaprevir/Pibrentasvir in 1,941 Patients with Hepatitis C Genotypes 1 through 4 (Abstract 703)