吴柏霆，幸 鹭，邢 枫，刘成海*

 

上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所

 

*通讯作者，chenghai.liu@outlook.com

 

编者按：平等、开放、多视角的讨论和意见交流贯穿于2018华夏肝病论坛始终,更是在5场围绕药物性肝损伤的圆桌讨论会上集中体现。其中一场讨论上，上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所刘成海教授带来了一个由传统中药引起的肝损伤病例，引发了热议。会后，刘教授将病例和现场的交流精华总结成文，希望给肝病医生的临床实践以启迪。

 

刘成海教授

 

病例概述

 

王XX，女，66岁，汉族，已婚。既往有高血压史5年，最高BP 160/90 mmHg，予“硝苯地平控释片30 mg qd po”治疗，BP控制在130/80 mmHg，无其他特殊疾病、饮酒史，无家族性遗传病及传染病病史。

 

因“乏力、反复感冒”于2017年11月下旬起服用中药共35副（柴胡36 g、桂枝30 g、白芍30 g、黄芩6 g、党参15 g、灸甘草9 g、当归12 g、川芎9 g、炒苍术9 g、制厚朴18 g、陈皮24 g、龙骨30 g、石膏40 g、生白术30 g、茯苓24 g、肉桂3 g、川牛膝15 g、黄柏9 g、熟地15 g、牡丹皮12 g）。

 

2018年1月，患者因感冒服用“泰诺”1粒后出现乏力症状，外院检查（括号内为正常值）：ALT 933 U/L（<42 U/L），AST 383 U/L（<40 U/L），ALP 162 U/L（<128 U/L），GGT 428 U/L（<58 U/L），血常规、凝血未见异常。乙肝：抗-HBc阳性，甲丙丁戊病毒标志物均阴性。巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒均阴性。自身抗体均阴性。IgA/M/G、铜蓝蛋白未见异常。腹部B超：胆囊壁增厚毛糙。查体无明显异常。予以“谷胱甘肽、天晴甘美、优思弗”等保肝抗炎2周，肝功好转后出院。

 

2018年3月患者因“背痛”口服中药（具体药物不详）1周后，再次出现肝功能异常，至我院住院检查：ALT 247 U/L（<35 U/L），AST 89 U/L（<35 U/L），ALP 73 U/L（<120 U/L），GGT 50 U/L（<64 U/L）。乙肝：抗-HBc、抗-HBs阳性。余生化、免疫、病毒学标志物均阴性。于2018年3月23日行肝穿刺活检，诊断为“药物性肝损伤”，予同上保肝抗炎治疗，肝功能恢复正常出院，随访半年无异常。

 

2018年10月患者再次出现“感冒发热”，于当地社区卫生中心就诊，予“可乐必妥500 mg qd po”治疗2天，退热后出现肝功能异常：ALT 426 U/L，AST 192 U/L；余生化、免疫、病毒学标志物均阴性。予“谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、天晴甘美”等治疗后，肝功能恢复正常出院。

 

病史特点

 

（1）用药史：66岁女性患者，10个月内肝功能反复异常3次，发作前均有用药史，其中2次为中药（图1）。

图1. 患者血清肝功能动态变化

 

（2）肝组织病理:（2018.03.23；图2）肝组织长度20 mm、12个汇管区，轻中度界面炎（少数浆细胞），散在点灶状坏死；胆小管增生；纤维组织增生。炎症分级与纤维化分期：G2S2。

图2. 肝活检病理

 

（3）药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）评价：

 

RUCAM评分最高9分：服药开始5~90天发病，+2分；停药后8天内下降≥50%，+3分；年龄≥55岁，+1分；伴随用药肝毒性“泰诺”，-2分；排除其他损伤，+2分；再激发，+3分。R值=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)=(933/42)/(162/128)=17.55。

 

排除酒精、病毒性肝炎、血吸虫性等肝病。排除自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH），治疗前AIH经典评分为9分：女性，+2；ALP倍数/AST倍数，+2；病毒性肝炎阴性，+3；药物史，-4；乙醇摄入量少，+2；肝组织界面炎及浆细胞可见，+4。

 

诊断为：中药药物性肝损伤，肝细胞型。

 

思考

 

1. RUCUM量表是否完全适用于中药肝损伤（herbal induced liver injury, HILI）的诊断？

 

DILI诊断是世界性难题，目前尚缺乏特异性标志物及病理学特征，主要靠用药史与RUCAM量表进行评价。但该量表研发主要用于化学药、急性肝损伤的DILI评价，能完全适用于HILI吗？

 

例如，在该量表的第6项要求“药物既往有肝毒性”，即根据所用药物是否存在毒性来进行评分，这对于肝毒性明确的雷公藤、黄药子等饮片及其制剂较好掌握。但是“明枪易躲暗箭难防”，中药品类繁杂，许多品种一般情况下并无或尚不知晓毒性；除了饮片与成药，尚有生药与保健品等多种形式；中药的获得渠道多样，有的是自采自购，存在质量参差不齐，如基原混淆、成分混杂、重金属与微生物污染等现象；中药肝毒性的研究与报道较少，非规范炮制饮片、保健品的肝毒性研究更少，此外尚有许多非药源性肝损伤因素[1]。因此，采用RUCAM评分HILI存在一定局限性，HILI诊断较之DILI更为困难。

 

中药用药史也是一个重要问题。目前国内外有较多研究报道的HILI（包括部分膳食补充剂）虽提到用药史，但缺乏明确中药药物信息，仅通过患者口述所用中药，至于是什么中药、质量如何、如何服用等信息一概阙如，甚至诊断中药导致肝功能衰竭的病例也无明确的中药或其成分资料。另一方面，不少患者有意或无意遗漏服药史，甚或认为食药同源，服用的饮片及其保健品制剂是食物不是中药。这些信息的缺失，也局限了RUCAM量表在HILI诊断中的使用，使得HILI诊断缺乏可靠依据或被忽视遗漏。

 

目前中华中医药学会制定的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》与国家食品药品监督管理总局药品审评中心颁布的《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》所推荐因果评价方法，强调了对可疑中药的溯源[2]，即要求获取并核实导致肝损伤的中药及其相关制剂资料，鼓励进行药物鉴定分析或代谢物检测，基于证据链进行HILI诊断，可弥补采用RUCAM量表时的缺陷，并满足对含吡咯里西啶生物碱的“土三七”等血管损伤型特殊HILI的诊断。当然，适合临床简便实用的HILI评价量表仍需要大力加强。

 

2. 联合用药对HILI发生与诊断的影响？

 

联合用药对于特定药物的疗效与毒性均有重要影响。临床中，中药的联合应用自古有之，十分普遍。根据中药配伍经验理论，一些中药单用无毒，配伍后出现毒性；抑或相反，单用有毒，配伍后无毒，呈现所谓“相杀、相畏”现象。此外，中药与西药联合应用，以优势互补治疗疾病更是当今临床的常用范式。可是联合用药后出现毒性的原因与机制为何？如何评价联合用药对HILI诊断的影响？如何防范联合用药的毒性风险？目前尚无答案。WHO也开始在制定相关指导性意见，具体问题的解决有待今后的研究发展。

 

于该病例而言，患者首次住院时，考虑到“泰诺”含有对乙酰氨基酚（APAP）的明确肝损成分，RUCAM评分扣除该合并用药（2分），但仍然得9分，可以诊断为HILI。可是，APAP是明确肝损药物，如果把中药饮片作为合并用药，可同样诊断为由泰诺引起的DILI。第2次肝损伤发作时患者没有用西药，单纯中药诱发，故考虑患者可能有过敏性体质，诊断为中药引起的HILI。

 

3. HILI还是AIH？

 

DILI与AIH常难以鉴别，由于中药所致肝损伤多为慢性过程且表现隐匿，HILI与AIH更是容易混淆[3]。该患者反复出现肝损伤、肝纤维化慢性特点与汇管区界面炎，究竟是AIH发作还是HILI再激发？确实值得随访关注。

 

该患者肝组织活检无明显肝细胞变性与“玫瑰花结”，IAIHG治疗前评分为9分，远低于AIH诊断要求的15分，且患者停用可疑药物、常规保肝后，肝功能复常且可长期稳定，提示患者肝功能异常原因主要是HILI。

 

（感谢华夏肝病论坛“传统中药引起的肝损伤”专题讨论专家与于乐成教授！）

 

参考文献：

 

1.刘成海，朱春雾．中草药相关药物性肝损伤的流行特点、主要原因与诊断评估[J］．临床肝胆病杂志，2017，33（5）：829－832．

 

2.中华中医药学会肝胆病分会，中华中医药学会中成药分会．中草药相关肝损伤临床诊疗指南[J]．临床肝胆病杂志，2016，32（5）：835－843．

 

3.Sebode M, Schulz L, Lohse AW.  "Autoimmune（-Like）" Drug and Herb Induced Liver Injury: New Insights into Molecular Pathogenesis.  Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1954; doi:10.3390/ijms18091954