编者按：富马酸丙酚替诺福韦（TAF）治疗慢性乙型肝炎（慢乙肝）全球临床研究的144周数据在第69届美国肝病学会（AASLD）上公布，同期国内传来喜讯，TAF在中国获批上市。在本届AASLD上，在慢乙肝抗病毒治疗领域有哪些新形势和新数据？它们与中国实践的契合程度如何？在第69届AASLD期间，《国际肝病》邀请首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、北京大学人民医院魏来教授、北京大学人民医院饶慧瑛教授、上海瑞金医院王晖教授、中南大学湘雅医院黄燕教授和广州市第八人民医院范慧敏教授分享了他们的观点。

 

热议一：ALT复常与HCC风险

 

敲黑板，划重点

 

贾继东教授： ALT复常率高确实是个好事，但是不能过分解读。

 

王晖教授：现在很多乙肝患者还会合并脂肪肝、糖尿病或其他一些疾病，这些合并疾病是否会导致肝功能异常，我们要具体分析。

 

范慧敏教授：转氨酶反复升高可能提示发生肝癌的概率增加，但是临床上有很多肝功能完全正常的患者同样有进展成肝癌的可能。

 

黄燕教授：如果真的是由病毒血症引起的肝脏炎症，通过抗病毒治疗后患者肝脏炎症的恢复比例还是很高的。如果转氨酶不能复常，我们需要寻找其背后的原因。

 

贾继东教授：TAF的数据确实令人鼓舞，其实也是不出意外的，因为它是对（药物）结构的改进。数据显示确实TAF的（抗病毒）效果和原来（的TDF）相当，但TAF的肾脏和骨骼安全性更好，96周和144周，国内的资料和这一次国际多中心的资料都充分证明了这一点。

 

另外大家注意到TAF治疗组的转氨酶复常率比替诺福韦二吡呋酯（TDF）稍高。这当然也是一个好现象，因为我们治疗肝病是希望病毒抑制，组织学得到恢复，生化学也恢复，长期来看希望使肝纤维化、肝硬化得到一定程度的阻断甚至逆转，更长远地说，使肝硬化、肝癌等并发症减少、存活率提高、生活质量改善等。但至于转氨酶的复常率更高了是不是更有利于减少肝癌，有没有道理，还需要什么证据，还需要进行什么研究？听听大家的意见。

 

王晖教授：首先肝功能是否正常，我们要具体分析。因为现在很多乙肝患者还会合并脂肪肝、糖尿病或其他一些疾病，这些合并疾病是否会导致肝功能异常？所以我们要具体分析，包括在TDF和TAF的研究中也应该对患者的基线合并症进行具体分析。

 

第二，肝功能正常对于远期疗效有何影响，我觉得还需要长期的临床随访和观察，获得更多数据来证实。

 

范慧敏教授：转氨酶升高代表了生化学的波动，有可能就是肝脏炎症的活动。但其原因跟结果都比较难以确定。转氨酶反复升高可能提示发生肝癌的概率增加，但是临床上有很多肝功能完全正常的患者同样有进展成肝癌的可能，转氨酶复常对长期预后有何影响，还需要进一步的研究跟观察。

 

黄燕教授：这次发布的数据[1]是一个临床研究，样本人群和用药情况与临床的实际情况可能还是有所区别。研究中ALT升高对HCC的预测风险，有统计学意义，但相对危险度并没有大幅提高。如果真的是由病毒血症引起的肝脏炎症，通过抗病毒治疗后患者肝脏炎症的恢复比例还是很高的。如果转氨酶不能复常，我们需要寻找其背后的原因，是不是合并了其他可能导致转氨酶异常的情况。所以我觉得这个数据还需要更多的验证。

 

贾继东教授：ALT复常率高确实是个好事，但是不能过分解读。过去的确有研究证实，在其他因素都控制的情况下，转氨酶升高是肝癌发生的危险因素。那么反过来说转氨酶降低是否更有利于控制肝癌，这是理论上的一个推测。

 

热议二：保护乙肝患者的肾

 

敲黑板，划重点

 

贾继东教授：乙肝需要治疗“不知道几年”，所以我们叫做长期抗病毒治疗。患者的肾脏安全性确实应该得到重视。我们不能因为自己是肝病医生就只关注肝脏本身。

 

范慧敏教授：如果以eGFR＜90 mL/min作为肾损伤的判断标准，我诊治的乙肝患者中合并肾功能损伤的比例可能要超过70%，特别是长期用药的患者。

 

黄燕教授：在患者使用抗病毒药物之前，不管是用恩替卡韦还是TDF，都需要监测基线的肾功能。同时要关注治疗过程中肾功能的动态变化。

 

饶慧瑛教授：对于有肾损害的初治患者，我们可能会考虑对肾脏功能影响较小的药物。如果是拉米夫定耐药的患者，我想TAF的上市对他们来说是一个福音。

 

王晖教授：中国有相当一部分既往曾应用过阿德福韦的患者，在长期用药后肾脏功能可能受到了一定损害，大家一定要引起重视。这类患者还是应该使用恩替卡韦或者TAF来进行抗病毒治疗，让他们能够临床获益，并且减少不良反应。

 

贾继东教授：对于慢乙肝长期抗病毒治疗的安全性，大家确实很重视。乙肝与丙肝不同，现在丙肝的治疗时间相对比较短，三个月或半年就搞定了，但乙肝需要治疗“不知道几年”，所以我们叫做长期抗病毒治疗。因为新发的病人会越来越少，增量很小；但存量很大--随着乙肝患者年龄增大，肥胖、糖尿病、高血压等代谢综合征的发生率可能也会增加，这些都可能会影响肾脏的功能，所以患者的肾脏安全性确实应该得到重视，我们不能因为自己是肝病医生就只关注肝脏本身。

 

范慧敏教授：正如贾教授所说，现在合并肾功能损伤的患者越来越多。确实，我们现在长期治疗的慢性乙型肝炎患者，大部分都是中年人或老年人，他们中间合并有糖尿病、高血压的比例比较高。我遇到的长期治疗的患者中还有很大部分有肝硬化，这一部分患者的肾功能损伤程度更加严重。但是怎么来定义肾功能损伤，如果以eGFR＜90 mL/min作为标准，我诊治的乙肝患者中合并肾功能损伤的比例可能要超过70%，特别是长期用药的患者。

 

就个人经验看，如果患者的eGFR在80 mL/min以上，继续用药绝大部分没有太大的影响；但是如果eGFR小于80 mL/min，继续使用TDF或阿德福韦这类药物时，肾脏问题会进展得比较快。这一类病人还特别要注意血磷。低磷血症一旦发生很难纠正。所以我们要注意选择药物，还要注意监测。我自己遇到过因拉米夫定耐药只能用TDF治疗，血磷不断下降并且eGFR不见好转的患者，我们很希望TAF能够解决这部分患者的问题。

 

黄燕教授：慢乙肝患者中eGFR＜90 mL/min的比例确实非常高，尤其是年龄较大和有肝硬化的人群。但是我觉得更应该关注治疗过程中eGFR的变化。在患者使用抗病毒药物之前，不管是用恩替卡韦还是TDF，都需要监测基线的肾功能。肝病医生一定会检查肝功能，但肾脏功能则未必，尤其是在基层医院的一些医生。所以我们要注意收集基线时的eGFR数据，然后在治疗中观察其动态变化，同时也要注意观察血磷的变化，有时血磷下降比eGFR 下降更早、更敏感。在TAF可选的情况下，因为它的副作用更小，可以直接选择TAF。

 

饶慧瑛教授：年轻患者中合并肾功能不全的比例并不算高。不过我国有很多因母婴传播感染乙肝，现在年龄在三四十岁或更大年纪的患者。抗病毒药物需要长期应用，甚至有些人需要终生应用，所以抗病毒之前对eGFR、肾小管功能以及血磷的评估都非常重要。尤其对于老年人，以及合并有高血压、糖尿病等本来就有肾损伤高风险的患者，对于肾功能的评估和监测就要更加严密。

 

对于怀疑伴有肾脏功能不全的患者，如果是初治，我想大家可能会首选恩替卡韦而不是TDF，TAF在中国还未上市（注：圆桌讨论时尚未上市，现已在中国正式获批）。所以对于有肾损害的初治患者，我们可能会考虑对肾脏功能影响较小的药物。如果是拉米夫定耐药的患者，我想TAF的上市对他们来说是一个福音。但在用药过程中，也需要严密地监测肾脏功能。

 

王晖教授：因为达到临床治愈的慢乙肝患者的比例还不高，大部分患者度还需要长期治疗，所以肾功能的监测是非常重要的一个环节。中国有相当一部分既往曾应用过阿德福韦的患者，在长期用药后肾脏功能可能受到了一定损害，大家一定要引起重视。还有一些因耐药而加用阿德福韦治疗的患者也要特别关注长期使用阿德福韦之后的肾脏功能变化。另外，年龄较大、如65岁以上的患者，有代谢性骨病的患者，有肾脏损害或有肾脏损害倾向的患者，一定要引起我们的高度重视。

 

过去我们的应对手段不多。恩替卡韦是一种。但对于拉米夫定耐药且有肾功能损害的患者，过去在加用阿德福韦时，临床有时候就有顾虑，不敢使用足剂量的阿德福韦，后来换成了替诺福韦后，部分患者的肾脏功能仍然不能完全恢复。所以TAF上市以后，对我们临床医生来说也多了一个治疗手段。III期临床研究中TAF的数据非常好，不过还是需要长期的随访和密切观察。

 

总之，对于有肾脏损害倾向的患者，我们应该密切关注，除了eGFR、电解质，我还会关注碱性磷酸酶，以及检测24小时尿蛋白、尿磷等。并且这类患者还是应该使用恩替卡韦或者TAF来进行抗病毒治疗，让他们能够临床获益，并且减少不良反应。

 

魏来教授：TAF在中国的临床研究已经完成了，刚刚大家讨论了它对肾脏的作用。主流指南推荐的三种一线核苷（酸）类似物，恩替卡韦、替诺福韦和TAF，现在我国都有了。

 

贾继东教授：用药需要多方面考虑，首先要考虑药效，同时还要考虑安全性和其他特殊的问题。我们医生经常面临的实际情况是在证据不充分的情况下做决策，在药物有限的情况下做选择，这是临床医学的难点所在，也是魅力所在，需要我们把证据和经验，把科学和艺术充分结合。

 

参考文献：

 

1. Papatheodoridis GV, et al. ALT Levels and Risk of Hepatocellular Carcinoma (HCC) in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Under Long-Term Therapy with Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF). AASLD 2018, Oral 265.