编者按：爆竹声声辞旧岁，梅花点点迎新春。我们怀着诸多期待共同迎来了己亥新年！梦想不断延伸，脚步依旧执著。在未来的日子里，《国际肝病》将充分借助国内外肝病专家及社会各界给予我们的帮助和支持，加强沟通与协作，为广大肝病工作者传递最新、最热、最权威的学术报道。新年伊始，我们为您精心炮制了“2019巴黎肝炎会（PHC）精彩集锦”，与您分享肝病领域的热点话题。

 

DAA治疗失败的概况

 

应用现有的直接抗病毒药物（DAA）方案治疗8-12周，各种基因型HCV慢性感染的患者可获得95%以上的持续病毒学应答（SVR）率。所以，慢性HCV感染患者罕见发生DAA治疗失败，SVR已经不再是HCV治疗中的挑战。

 

2015年之前，几乎所有DAA治疗失败的患者为非NS5A抑制剂治疗失败，2015年后，NS5A抑制剂治疗失败的比例明显增加，目前，几乎所有DAA治疗失败者均为NS5A抑制剂治疗失败。至2020年，估计美国将有12.4万DAA治疗失败者，欧洲有4.7万DAA治疗失败者。发生DAA治疗失败的原因包括：1）治疗方案：特定的DAA、治疗持续时间和依从性以及是否应用利巴韦林（RBV）；2）肝硬化状态：由于肝硬化患者的肝脏结构扭曲以及包含药物成分的血液发生门脉分流，肝脏暴露于药物减少；3）宿主的先天免疫：干扰素（IFN）λ-4/IL-28B基因多态性；4）耐药相关替换（RAS）：肝脏感染负担（通过HCV RNA水平估算的肝细胞感染百分率）、存在特定的RAS及其对选择DAA的影响、感染RAS HCV的肝细胞比例。

 

现有的DAA治疗失败多为出现RAS所致，其中NS5A抑制剂RAS的持续时间比蛋白酶抑制剂（PI）RAS的持续时间长得多，基线存在NS5A抑制剂RAS的患者有15%会影响基因1a型（GT1a）HCV的治疗应答，而二代DAA则可以覆盖RAS。

 

根据2016年EASL临床实践指南的推荐意见，尚不清楚DAA治疗失败患者再治疗之前进行HCV耐药检测的实用性，但如果进行可靠的耐药检测，可以指导再治疗方案的选择。对包含索磷布韦（SOF）+西咪匹韦（SMV）方案治疗失败的患者，应该接受SOF+NS5A抑制剂再治疗；对包含NS5A抑制剂方案治疗失败的GT1或GT4 HCV感染患者，应该接受SOF+帕利瑞韦/利托那韦/奥比他韦/达萨布韦（ProD）+RBV、SOF+艾尔巴韦（EBR）/格拉瑞韦（GZV）+RBV或SOF+SMV+达拉他韦（DCV）+RBV再治疗，其中，METAVIR评分为F0-F2期的GT1b或GT4 HCV感染患者再治疗的疗程为12周，所有GT1a和METAVIR评分为F3或代偿期肝硬化的GT1b或GT4 HCV感染患者，应该联合RBV再治疗，疗程延长至24周。

 

DAA治疗失败患者再治疗的研究数据

 

Poordard等研究表明，DAA治疗失败的GT1或GT4 HCV感染患者应用Glecaprevir/Pibrentasvir（G/P）方案再治疗12周或16周，SVR12率分别为89%和91%，进一步分析表明，肝硬化状态、之前应用DAA方案和RAS情况是SVR12率的影响因素，其中，无肝硬化和肝硬化患者应用G/P方案再治疗16周的SVR12率分别为97%和75%；之前只是应用过PI方案患者的SVR12率高达100%，而之前联合应用PI+NS5A抑制剂方案患者再治疗12周或16周的SVR12率分别仅为79%和81%；无RAS患者的SVR12率高达100%，而NS5A抑制剂治疗失败，特别是存在NS5A+NS3 RAS患者的疗效欠佳。Sulkowski等研究表明，之前NS5A抑制剂治疗失败的GT1b和GT1a HCV感染患者应用G/P方案再治疗12周，SVR12率分别为95%和87%，再治疗16周，SVR12率分别为100%和94%，所以，G/P方案可作为GT1b HCV感染患者再治疗的选项，而对GT1a HCV感染患者再治疗的效果欠佳。

 

Bourlière等研究表明，DAA治疗失败的GT1 HCV感染患者应用SOF/维帕他韦（VEL）/ voxilaprevir（VOX）再治疗12周，SVR12率高达95%以上。Zeuzem等研究表明，之前应用不包含NS5A抑制剂DAA方案治疗失败的患者应用SOF/VEL方案再治疗12周，与应用SOF/ VEL/VOX方案相比，GT1b和GT2 HCV感染患者均可获得较高的SVR12率，而GT1a、GT3和GT4 HCV感染患者的效果欠佳。Bourlière等研究表明，之前应用包含NS5A抑制剂DAA方案治疗失败的患者应用SOF/VEL/VOX方案再治疗12周，可获得较高的SVR12率，复发的6例（1例GT1a、4例GT3和1例GT4）患者均为F4期肝纤维化。无论之前应用DAA方案是否包含NS5A抑制剂、各种基因型以及基线RAS情况，DAA治疗失败的患者应用SOF/VEL/VOX方案再治疗12周，均可获得较高的SVR12率。而SOF/VEL/VOX方案再治疗失败的部分患者可检出新发生的NS3或NS5A RAS。现实世界实践与上述临床试验的结果一致，证实DAA治疗失败的患者应用SOF/VEL/VOX方案再治疗，可以获得较高的SVR12率。此外，SOF/VEL治疗失败的患者应用SOF/VEL/VOX方案再治疗，也可以获得较高的SVR12率。Pearlman等研究表明，G/P方案治疗失败的14例（包括5例GT1a和9例GT3）患者应用SOF/VEL/VOX方案再治疗12周，SVR12率高达93%，仅有1例最初存在RAS A30K的GT3 HCV感染患者于4周时发生复发。

 

MAGELLAN-3研究对G/P方案治疗失败者应用SOF+G/P+RBV方案再治疗12周或16周的效果和安全性进行评估，患者可获得较高的SVR12率，其中，GT3 HCV感染患者再治疗16周的SVR12率高达100%，因此，该方案再治疗16周，可作为G/P方案治疗失败GT3 HCV感染患者的选项。法国一项研究表明，DAA治疗失败的患者应用SOF+G/P方案再治疗12周，SVR12率高达100%，SOF+G/P方案再治疗12周也可作为DAA治疗失败者的选项。

 

随着治疗研究进展，至2019年，DAA治疗失败的所有患者均有合适的再治疗方案，可以获得较高的SVR12率（图 1）。

图1 DAA治疗失败患者的再治疗选项

 

对DAA治疗失败患者的管理

 

对于病毒血症复发的患者，应该鉴别是DAA治疗失败，还是发生HCV再感染；对之前治疗方案的依从性进行评估；对HCV基因型进行评估；对肝脏疾病的分期进行评估：是否为肝硬化状态，以及是否发生肝硬化失代偿。

 

对于无肝硬化、单一DAA治疗失败的患者，基于之前应用DAA的情况，至少应用2种估计有效的DAA再治疗，或者直接应用SOF/VEL/VOX或SOF+G/P三联方案再治疗12周，并不推荐进行RAS检测。

 

对于肝硬化患者或之前联合应用NS5A抑制剂+NS3抑制剂+PI治疗失败的患者，如果进行RAS检测，可以指导再治疗方案的选择，考虑应用SOF/VEL/VOX或SOF+G/P三联方案再治疗，可以考虑联合应用RBV，并且延长疗程至16或24周。